アルブミン尿を有する高血圧患者におけるレニン・アンジオテンシン系抑制薬投与を中心とした通常療法に対するエプレレノン併用の優位性を検証する臨床試験 EVALUATE （Eplerenone Versus conventional Agent to Lower blood pressure on Urinary Antiproteinuric Treatment Effect Trail） 試験の進め方 事務局：安東克之 1

試験の進め方：目次 試験準備の流れ 3 試験の今後のスケジュール 4 患者さんのスクリーニング 5 スクリーニングの流れ 6 試験準備の流れ 3 試験の今後のスケジュール 4 患者さんのスクリーニング 5 　スクリーニングの流れ 6 　採尿について 7,8 観察期直前の受診・仮登録 9 　仮登録までの流れ 10 　患者条件 11,12 　セララの併用禁忌 13 　同意取得について 14 　試験前の尿検査と採血 15-17 　登録システムに入る 18-20 　仮登録に入る 21 　仮登録のポイント 22 　仮登録フォーム 23-25 　RAS抑制薬の使い方 26 -4週の受診と本登録/本登録中止 27 　-4週の受診の流れ 28 　本登録のタイミング 29 　本登録のポイント 30 　本登録に入る 31　 　本登録フォーム 32-39 　本登録中止報告に入る 40 　本登録中止報告フォーム 41 適格性確認・割付・試験薬送付 42 　試験薬送付 43 　試験薬の大きさ 44 治療開始・経過観察・有害事象報告 45 　治療開始のポイント 46 　治療開始・開始直後のスケジュール 47,48 　試験中止基準 49 　経過報告などに入る 50 　経過報告・試験中止報告 51 　有害事象報告 52 事務局連絡先・ホームページアドレス 53 2

試験準備の流れ 1.倫理審査委員会への申請と審査 2.倫理審査委員会の承認と受託契約 3.データ入力のための登録 4.試験薬管理者の選定 □ 1.倫理審査委員会への申請と審査　 倫理審査委員会でEVALUATE試験の申請・承認が必要です 施設に審査委員会がある場合→施設で審査をお願いします、書類作成の代行が可能です 施設に審査委員会がない場合→東京大学治験審査委員会で代理審査します、書類を送りますので必要事項を記載して返送してください 2.倫理審査委員会の承認と受託契約　 試験受託契約の日付は審査委員会の承認後になります 3.データ入力のための登録 本試験参加者としてUMIN　INDICEへの登録が必要です ID・パスワードの確認または取得後入力が出来るようになります 4.試験薬管理者の選定　 試験薬管理者宛に割付後の試験薬が送られてきます □ □ □ □ 3

EVALUATE試験の今後のスケジュール 試験期間（2009年4月1日～2013年3月31日） リクルート締切 試験終了 2012年 2012年 2012年 2013年 1/31木 2/28日 3/31水 3/31金 観察期間（8週間） 仮登録：2012年1月31日(水)〆 試験期間（52週） 本登録： 2月28日(日)〆 試験薬開始： 3月31日(水)〆 試験（投薬）終了：2013年3月31日(水)〆 保険との兼ね合いがあるので期間は厳格に区切ります 4

*観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 患者さんのスクリーニング 観察前期 観察期 (8週間） 治療期 (52週間) 8週間 4週間 4週間 4週間 4週間 20週間 24週間 エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB 必要に応じて早朝尿アルブミン/Crのスクリーニング（研究費） 同意説明 プラセボ追加投与 同意取得 仮登録 適格性確認 割付 試験薬開始 早朝第一尿 尿アルブミン/クレアチニン比 *観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 130/80mmHgを目指す。 5

患者さんのスクリーニング 以下の条件の患者さんを探す 早朝第一尿アルブミン/Cr比のスクリーニング （研究費です） □ 1.年齢≧20歳かつ＜80歳 □ 2. 外来収縮期血圧130～180mmHg または拡張期血圧80～100mmHg □ 3. ACE阻害薬またはARBを8週間以上服用 □ 4.糖尿病ではない □ 5.腎機能ほぼ正常そう（eGFR≧50mEq/L） □ 6.血清カリウム正常そう（血清K＜5.0mEq/L） □ 7.尿アルブミンがでていそう（たとえば尿蛋白＋～2＋） 早朝第一尿アルブミン/Cr比のスクリーニング （研究費です） この中の1～6が該当 7についてはスクリーニング確認しても可 6

採尿器（ウロキャッチ）を患者さんに渡して次回受診日の早朝第一尿を取って持参して頂くように説明 スピッツ部分を持ち、尿にかざして、容器いっぱいまで尿をとる まっすぐに（ひねらないで）黄色のカバーを抜きとる ラベルと袋本体の所定の位置に名前・必要事項をしっかり記入する。 ラベルを黄色のカバーに貼る。 採尿具を元通りに袋に入れ、封をして提出する。 尿を採取後、黄色のカバーを下から戻して「カチッ」と音がするまでしっかり奥まで差し込む。 とくに、試験開始前の3日間連続畜尿は何日目の畜尿かを明記 患者さんの希望によっては通常の尿コップの方法でも可です 7

次回受診日に尿検体を持参したら尿検査伝票とともにSRLに提出 ここにスクリーニングと記載 スクリーニングはチェック不要 8

*観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 観察期直前の受診・患者さんの仮登録 観察前期 観察期 (8週間） 治療期 (52週間) 8週間 4週間 4週間 4週間 4週間 20週間 24週間 観察期前（-8週）の受診 エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB 同意説明 プラセボ追加投与 同意取得 仮登録 適格性確認 割付 試験薬開始 早朝第一尿 尿アルブミン/クレアチニン比 *観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 130/80mmHgを目指す。 9

スクリーニングの早朝第一尿アルブミン/Cr比 観察期直前の受診・患者さんの仮登録 スクリーニングの早朝第一尿アルブミン/Cr比 ≧30 かつ＜600 mg/g Cr 1.　患者の選択基準・除外基準を詳細に確認 2.　患者説明（書面・口頭）、書面で同意取得 3.　仮登録時の血圧・脈拍測定 4.　3日連続測定用の尿のスピッツを渡す、採血 5.　仮登録を行う（日付は3の血圧・脈拍測定の日にする） 適格性OK 患者同意が得られる 血圧・脈拍が基準内であるのを再確認 10

患者条件 選択基準 □ 1. 外来血圧≧130/80 かつ＜180/100mmHg。 □ 2. 早朝第一尿(3日連続採尿の平均値)における尿アルブミン/Cr比≧30 かつ＜600 mg/g Cr。 □ 3. 観察期開始時に ACE阻害薬またはARBをすでに8週間以上服用していること。 □ 4. eGFR≧50 mL/min/1.73m2。 □ 5. 年齢≧20歳かつ＜80歳。 □ 6. 担当医師の文書および口頭による説明に基づき、書面による同意を得たこと。 11

患者条件 除外基準 □ 1. 高血圧緊急症で非経口的降圧薬療法などが必要。 □ 2. 観察期開始時に 8週間以内に抗アルドステロン薬を服用。 □ 3. レニン阻害薬、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤を服用中。あるいは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を長期に（2週間以上）服用。 □ 4. 観察期の血清K≧5.0 mEq/L。 □ 5. 観察期の空腹時血糖≧126 mg/dLあるいは抗糖尿病薬服用中。 □ 6. 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスCの肝硬変に相当）。 □ 7. 重症心不全（NYHA心機能分類にてクラスⅢ以上）、重篤な不整脈（心室性・心房性期外収縮の頻発、持続性心室性頻拍、高度な頻脈を伴う心房性頻拍、高度な頻脈を伴う心房細動・粗動、高度な徐脈を伴う洞不全症候群、高度な徐脈を伴う房室ブロック）、狭心症、試験薬投与開始前6ヶ月未満に発症した心筋梗塞。 □ 8. 試験薬投与開始前6ヶ月未満に発症した脳血管障害。 □ 9. 妊娠または妊娠している可能性があるか、妊娠する意思がある。 □10. 抗アルドステロン薬、ARB、ACE阻害薬で重篤な副作用の既往あり。 □ 11. K製剤、K保持性利尿薬、イトラコナゾール、リトナビル、又はネルフィナビル服用中。 □12. その他、医師が不適当とであると考えたもの。 12

エプレレノンの併用禁忌 薬剤名等 カリウム製剤 塩化カリウム（塩化カリウム） グルコン酸カリウム （グルコンサンK） アスパラギン酸カリウム カリウム保持性利尿薬 スピロノラクトン（アルダクトンA） トリアムテレン（トリテレン）等 イトラコナゾール（イトリゾール） リトナビル（ノービア） ネルフィナビル（ビラセプト） 薬剤の使用目的 カリウム補給 カリウム補給＋利尿 アゾール系抗真菌薬 エイズ治療薬 機序・危険因子 カリウム貯留作用が増強するおそれあり ↓ 血清カリウム値上昇 強力なCYP3A4阻害 本剤の代謝を阻害し、 本剤の血漿中濃度上昇のおそれあり 13

同意の取得 同意書は「患者さんへ」という表紙の説明文書の最後にあります。 試験内容を文書・口頭で説明し、 患者さん用と医師（カルテ）用の2部作成してください。（3部ついていますが、最後の3部目は施設で必要があれば使ってください。必要ないときは作成は不要です。） 日付 患者さんのサイン を入れてください。 日付 医師の所属とサイン を入れてください。 14

尿検査 早朝第一尿にて測定するので、次回受診時の提出分の採尿容器を外来で渡してください ベースラインは3日連続（外来受診の前々日、前日、当日）、その他は1日のみ 尿アルブミン/クレアチニン比：常に測定 尿中L-FABP、ナトリウム（←3日連続の3日目） 尿検査はすべて研究費にて負担（中央測定）→SRLに提出 15

尿検査伝票 必要に応じてチェック 採尿ポイントをチェック （1検体1伝票です。3日連続測定の時は申し訳ないのですが、3枚お願いします） (こちらに記載あるので読んで下さい) 採尿ポイントをチェック （1検体1伝票です。3日連続測定の時は申し訳ないのですが、3枚お願いします） 16

仮登録日=- 8週 EVALUATE: スケジュール 空腹で来院 項目 観察前期 観察期 投与開始日 治療期 中止時 受診番号 ― 1 2 3 4 5 6 7 8 9 時期（週） -16 -8 -4 16 28 40 52 許容範囲（週） ±2 ±4 受診 ○ 同意取得 患者背景(1) 試験薬投与 服薬状況 (2) 自覚症状・他覚所見(3) 有害事象 (4) 心血管イベント(５) 血圧測定(６) 脈拍測定(7) 尿 検 査 尿アルブミン(8) ※(8) 3日間 尿クレアチニン(8) 尿L-FABP(8) ※ 尿Na(8) 尿アルドステロン(11) 血液検査 血算(9) 血液生化学(10) 血清Cr（eGFR）(10) 血清K(10) 血漿レニン活性(11) 血漿アルドステロン(11) 胸部X線(12) 心電図(12) 心エコー(13) △ 仮登録日=- 8週 空腹で来院 もし、-8週目に採血できない場合には、-4週目でも可（その際にはなるべく早めの登録をお願いします） 17

https://center6.umin.ac.jp/islet/evaluate/ 登録システムに入る EVALUATE試験のHPに入る ログイン先↓ https://center6.umin.ac.jp/islet/evaluate/ UMIN IDと一般用パスワードを入力 18

HPの「症例登録」をクリック もう一度ユーザー名とパスワードを聞いてくるので、 UMIN IDとINDICE用パスワードを入力（違うパスワードを入れるので注意） 19

「ログイン」をクリックして、症例割付システムへ （ログインの表が出ていないときは画面を下にずらせると出てくる） 20

症例割付システムから仮登録に入る 21

仮登録を行う 1. 仮登録日=患者さんが受診されて、-8週の血圧を測定した日（、同意取得日よりもあと） 2. 仮登録フォームには、保存機能はありません。　「メニューに戻る」、または画面を「閉じる」と、始めから入力することになります。 3. 送信後の修正はできません。控として必要な場合は、送信前に印刷をお願いします。修正が必要な時は事務局（安東：katsua-tky@umin.ac.jp）に連絡をお願いします。 22

仮登録フォーム 23

仮登録フォーム 24

仮登録フォーム 25

観察期・治療期におけるRAS抑制薬の投与 観察前期 観察期(8週間） 治療期 (52週間) 8週間 4週間 4週間 4週間 4週間 20週間 24週間 エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB プラセボ追加投与 試験薬開始 *観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の降圧薬を調整し130/80mmHgを目指す。 ACE阻害薬 またはARB(併用は可)の種類・用量は原則として変更しない、レニン阻害薬不可 ①ACE阻害薬またはARB服用中 ② ACE阻害薬またはARBを服用中していない ACE阻害薬 またはARB の追加・変更 ③ARB合剤：可。含まれるARBの種類・用量が同じであれば変更しても問題ない 　もし上記の条件を満たすことが難しい場合には事務局にご相談ください 種類・用量は原則として変更しない 種類・用量は原則として変更しない 26

*観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し -4週目の受診・本登録/本登録中止 観察前期 観察期 (8週間） 治療期 (52週間) 8週間 4週間 4週間 4週間 4週間 20週間 24週間 -4週目の受診 エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB 本登録 登録中止 同意説明 プラセボ追加投与 同意取得 仮登録 適格性確認 割付 早朝第一尿 尿アルブミン/クレアチニン比 試験薬開始 *観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 130/80mmHgを目指す。 27

-4週目の受診 1. 血圧・脈拍測定 2. 尿検体（連続3日間の早朝第一尿）を検査会社に提出 28

本登録は- 4週の 尿アルブミン/Cr比 が出てから （検査後1週間以内に 報告の予定） EVALUATE: スケジュール 29 項目 観察前期 観察期 投与開始日 治療期 中止時 受診番号 ― 1 2 3 4 5 6 7 8 9 時期（週） -16 -8 -4 16 28 40 52 許容範囲（週） ±2 ±4 受診 ○ 同意取得 患者背景(1) 試験薬投与 服薬状況 (2) 自覚症状・他覚所見(3) 有害事象 (4) 心血管イベント(５) 血圧測定(６) 脈拍測定(7) 尿 検 査 尿アルブミン(8) ※(8) 3日間 尿クレアチニン(8) 尿L-FABP(8) ※ 尿Na(8) 尿アルドステロン(11) 血液検査 血算(9) 血液生化学(10) 血清Cr（eGFR）(10) 血清K(10) 血漿レニン活性(11) 血漿アルドステロン(11) 胸部X線(12) 心電図(12) 心エコー(13) △ 本登録は- 4週の 尿アルブミン/Cr比 が出てから （検査後1週間以内に 報告の予定） 29

本登録 1. 本登録フォーム、本登録中止報告フォームには、保存機能はありません。　「メニューに戻る」・「閉じる」と、始めから入力することになります。尿アルブミン・採血の結果が出てから入力してください。 2. 送信後の修正はできません。控として必要な場合は、送信前に印刷をお願いします。修正が必要な時は事務局（安東：katsua-tky@umin.ac.jp）に連絡をお願いします。 3. 試験薬は本登録後適格性を満たした、患者ごとに送られてきますので、本登録は早め(-4週の受診後2週間以内)にお願いします。 30

尿アルブミンの3日平均が30～600mg/gCrなどの条件 本登録フォーム 尿アルブミンの3日平均が30～600mg/gCrなどの条件 31

本登録フォーム 32

本登録フォーム 33

本登録フォーム ACE阻害薬・ARB・ARB-利尿薬合剤はそれぞれの名前から選択して頂くようになっています。ARB-Ca拮抗薬合剤は試験開始時に発売されていなかったので、選択肢がありません。ARB名を選んでCa拮抗薬は次スライドにあるCa拮抗薬のところにチェックを入れてください。 34

本登録フォーム 35

本登録フォーム 36

本登録フォーム 伝票には尿アルブミンと尿アルブミン/Cr比が書いてありますが、入力は尿アルブミン/Cr比の方ですので間違えないようにしてください 37

本登録フォーム 38

本登録フォーム 39

本登録中止 患者が適格性を満たさない場合 40

本登録中止報告フォーム 41

*観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 適格性確認と割付・試験薬送付 観察前期 観察期 (8週間） 治療期 (52週間) 8週間 4週間 4週間 4週間 4週間 20週間 24週間 エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB 同意説明 プラセボ追加投与 適格性確認 割付 同意取得 仮登録 試験薬開始 早朝第一尿 尿アルブミン/クレアチニン比 *観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 130/80mmHgを目指す。 42

適格性確認・割付が終了しましたら、患者さんごとに試験薬管理者のもとに試験薬が送られてきます 受領票や試験薬管理簿などが入っています 患者算ごとに小さな箱が送られてきます 施設ごとに試験薬管理者を立てて頂き、試験薬の出納を付けて頂くようにお願いしています 試験薬は1バイアル28個で1バイアル予備の14個入っています 43

試験薬は中が見えないように濃い色のカプセルに入っています 試験薬の大きさ ボトルには封がしてあります ボトル 縦・横：37.0mm 高さ：58.5mm エプレレノン25mg錠 外形：5.6mm 厚さ：3.3mm ノルバスク5mg錠 外形：8.0mm 厚さ：3.7mm Dbcaps(Dサイズ) 長さ：10.3mm 内径：6.3mm カデュエット配合錠 外形：8.5mm 厚さ：3.3mm 試験薬は中が見えないように濃い色のカプセルに入っています 44

*観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 試験薬投与開始・経過観察・有害事象報告 観察前期 観察期 (8週間） 治療期 (52週間) 8週間 4週間 4週間 4週間 4週間 20週間 24週間 エプレレノン50mg/日追加投与 ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB ACE阻害薬 またはARB 同意説明 プラセボ追加投与 適格性確認 割付 同意取得 仮登録 試験薬開始 早朝第一尿 尿アルブミン/クレアチニン比 *観察前期以降はACE阻害薬 またはARB以外の「降圧薬を調整し 130/80mmHgを目指す。 45

治療開始 1. 患者さんの謝礼（図書券5,000円）は試験薬投与までたどり着けた患者さんに出すようにお願いします。 2. 研究費は試験薬開始の登録をしていただいた症例に支払います。登録のない患者さんは支払いはできません。 3. 試験薬を開始した患者さんに関しては試験予定表を月締めで送っています。 46

試験薬開始日に 血清CrとKを お願いしています EVALUATE: スケジュール 47 項目 観察前期 観察期 投与開始日 治療期 中止時 受診番号 ― 1 2 3 4 5 6 7 8 9 時期（週） -16 -8 -4 16 28 40 52 許容範囲（週） ±2 ±4 受診 ○ 同意取得 患者背景(1) 試験薬投与 服薬状況 (2) 自覚症状・他覚所見(3) 有害事象 (4) 心血管イベント(５) 血圧測定(６) 脈拍測定(7) 尿 検 査 尿アルブミン(8) ※(8) 3日間 尿クレアチニン(8) 尿L-FABP(8) ※ 尿Na(8) 尿アルドステロン(11) 血液検査 血算(9) 血液生化学(10) 血清Cr（eGFR）(10) 血清K(10) 血漿レニン活性(11) 血漿アルドステロン(11) 胸部X線(12) 心電図(12) 心エコー(13) △ 試験薬開始日に 血清CrとKを お願いしています 47

（投与開始1月くらいが最も高くなることが多いようです） EVALUATE: スケジュール 項目 観察前期 観察期 投与開始日 治療期 中止時 受診番号 ― 1 2 3 4 5 6 7 8 9 時期（週） -16 -8 -4 16 28 40 52 許容範囲（週） ±2 ±4 受診 ○ 同意取得 患者背景(1) 試験薬投与 服薬状況 (2) 自覚症状・他覚所見(3) 有害事象 (4) 心血管イベント(５) 血圧測定(６) 脈拍測定(7) 尿 検 査 尿アルブミン(8) ※(8) 3日間 尿クレアチニン(8) 尿L-FABP(8) ※ 尿Na(8) 尿アルドステロン(11) 血液検査 血算(9) 血液生化学(10) 血清Cr（eGFR）(10) 血清K(10) 血漿レニン活性(11) 血漿アルドステロン(11) 胸部X線(12) 心電図(12) 心エコー(13) △ 対照群はプラセボなので降圧不十分例は試験薬・RAS抑制薬以外を追加 高カリウム血漿のチェック （投与開始1月くらいが最も高くなることが多いようです） 48

中止基準 (1) 過度の血圧低下（100/50mmHg以下）があるいは過度の血圧上昇 (2) 血清K値が5.5mEq/L以上 (3) 合併症の増悪のために試験の継続が困難 (4) 有害事象のために試験の継続が困難 (5) 併発疾患等により併用禁止薬の投与が必要 (6) 妊娠 (7) 試験参加の辞退、同意撤回の申し出等の患者さんの都合 (8) 除外基準に抵触 (9) コンプライアンスが不良（服薬率70％未満）で、服薬指導効果なし (10) 試験全体の中止 (11) その他の理由により、担当医師の判断 試験薬中止時には52週目の試験終了時と同様の検査を可能な限り行ってください。 49

経過報告（試験薬開始も含む）、試験中止報告、有害事象報告 すべてここから 入ります 50

経過報告 経過報告は入力したら次の受診日のデータが入れられるようになっていますので、検査など落ちがないようにお願いします。落ちているところがある場合には事務局にご相談ください。 試験中止報告 試験が中止なったときには早めに入力してください。 51

有害事象報告 有害事象がありましたら早めに入力をお願いします。 有害事象は試験薬との因果関係を問いません。 なお、重篤な有害事象（死亡、治療のための入院、永続的または顕著な障害もしくは機能不全、その他など）は別途報告をお願いしています。事務局に連絡頂くか、有害事象報告の内容を見て事務局から連絡させていただきます。 52

EVALUATE試験事務局 EVALUATE試験ホームページ メール：katsua-tky@umin.ac.jp 電話・ファックス：03-5800-9119 EVALUATE試験ホームページ 最後に事務局の連絡先と本試験のホームページのアドレスを示します。よろしくお願いいたします。 http://evaluate.umin.jp/ 53