メタ分析の必須事項 話題提供者：市倉加奈子 SS-067 エビデンスの「質」を意識した研究計画への誘い： ～研究を始める前に知っておきたい研究報告の国際基準～ メタ分析の必須事項 東京医科歯科大学大学院　心療・緩和医療学分野 日本学術振興会　特別研究員 話題提供者：市倉加奈子 （ichikura.lppm@tmd.ac.jp）

はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析） 本日のおはなし はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析）

はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析） 本日のおはなし はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析）

メタ分析の報告ガイドライン

メタ分析の質の評価

メタ分析の位置づけ 強 ランダム化比較試験のメタ分析 ランダム化比較試験 非ランダム化比較試験 前向きコホート（縦断）研究 症例対照研究／横断研究 記述研究（症例報告など） 委員会や専門家の意見 強 エビデンス (福井次矢ほか, 医学書院, Minds 診療ガイドライン作成の手引き, 2007より改変)

メタ分析でエビデンスを示す エビデンスの強さを決めるのは・・・ ①研究デザイン ②研究の妥当性 「メタ分析」というデザインにおいて，研究の妥当性をいかに高めるかが重要！！ ⇒メタ分析の研究において妥当性を高めるために，個々のRCTの誤差（バイアス），メタ分析全体の誤差（バイアス）を評価する必要がある。

「誤差（バイアス）」を小さくすること ＝外的・内的妥当性を高めることにつながる！ 研究の妥当性 普遍的真理 研究テーマ 研究の範囲での真理 研究計画 研究結果 実際の研究 デザイン 実施 推論 誤差 誤差 外的妥当性 内的妥当性 (木原雅子ほか,ﾒﾃﾞｨｶﾙｻｲｴﾝｽ・ｲﾝﾀｰﾅｼｮﾅﾙ,医学的研究のデザイン第3版, 2009より改変) 「誤差（バイアス）」を小さくすること 　＝外的・内的妥当性を高めることにつながる！

系統誤差によるバイアスが生じないように、メタ分析を計画 研究の妥当性 「誤差」の種類 偶然誤差：偶然によって生じる誤差。（ばらつきは、均等になる） →サンプルサイズを大きくする。 系統誤差：何らかのバイアス（歪み）によって生じる誤差。 →バイアスが混入しないように計画段階で工夫。 系統誤差によるバイアスが生じないように、メタ分析を計画

メタ分析のながれ 問題の定式化 文献検索 研究の選択・データベース化 個々の研究のバイアス評価 結果の統合 バイアスの検討 １ 問題の定式化 ２ 文献検索 ３ 研究の選択・データベース化 ４ 個々の研究のバイアス評価 ５ 結果の統合 ６ バイアスの検討 ７ メタ分析の質の評価と解釈

プロトコル公開の重要性 プロトコル登録（orプロトコル論文の作成）が重要！ ⇒結果の出たところだけ報告してしまうなど、バイアスが生じる可能性があるため。 http://www.crd.york.ac.uk/prospero/ 会員手続き後， 無料で登録可

問題の定式化 リサーチクエッションの設定（PICO） P Patients 対象は誰か？ I Intervention 介入は何か？ C 例） P（対象）：大うつ病性障害患者 I（介入）：週1回60分×8回の認知行動療法 C（比較）：週1回60分×8回の通常デイケア参加 O（結果）：2か月後のBDI（うつ症状評価尺度）得点 P Patients 対象は誰か？ I Intervention 介入は何か？ C Comparison 何と比較して？ O Outcome 結果はどうなる？

はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析） 本日のおはなし はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析）

RCTのバイアス評価 RCTにおけるバイアスが生じると・・・ 【望ましい】 【バイアスが生じると】 真の効果 真の効果 （偶然誤差） （系統誤差＋偶然誤差） （偶然誤差） （系統誤差＋偶然誤差） （偶然誤差） （偶然誤差） 真の効果 真の効果

RCTのバイアス評価（コクラン推奨） (1) 乱数生成（選択バイアス） →コンピューターによる乱数表作成，カード・封筒のシャッフルなど，割付けの列が適切に生成されているか？ (2) 割付けの隠匿化（選択バイアス） →中心部からの割付け，同じ形の薬剤袋など，対象者や調査者に割付けが隠ぺいされているか？ (3) 参加者および評価者の盲検化（実行／検出バイアス） →対象者・介入者・評価者に盲検化がされているか？ (4) アウトカム測定の完全性（欠測バイアス） →欠損理由や欠損値処理について示され，不十分なアウトカムデータが適切に対処されているか？ (5) 事前設定したアウトカム報告（報告バイアス） →プロトコルが入手可能で，報告するアウトカムの選択について報告されているか？ (6) その他バイアスに影響を与えるもの

RCTのバイアス評価（コクラン推奨） 例）うつ病に対するシタロプラム（薬物療法）のメタ分析 このように「バイアスのリスク」に関する表は， （※High／Low／Unclearで評価） (Apler., BMJ., 2011, Citalopram for major depressive disorder in adults: a systematic review and meta-analysis of published placebo-controlled trials.)

RCTのバイアス評価の後に・・・ 質の低い研究への対処 【望ましい】 【バイアスが生じると】 対処 真の効果 真の効果 （偶然誤差） （系統誤差＋偶然誤差） （偶然誤差） （系統誤差＋偶然誤差） （偶然誤差） （偶然誤差） 対処 真の効果 真の効果

質の低い研究への対処 ①質の低い研究の除外 ・プロトコルの段階で除外基準を記載しておく。 ②質の低い研究を抽出して解析 ・アディショナル・アナリシス（サブグループ分析・メタ回帰分析・感度分析など）を用いて、質の低い研究によりバイアスが生じているかを評価する。 ・プロトコルの段階で解析の計画を記載しておく。

はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析） 本日のおはなし はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析）

メタ分析のバイアス評価 メタ分析におけるバイアスが生じると・・・ 【望ましい】 【バイアスが生じると】 真の効果 真の効果 （偶然誤差）

メタ分析のバイアス評価 出版バイアス（Publication Bias）：ポジティブな結果が報告されやすいことによるバイアス メタ分析におけるバイアス・・・ 出版バイアス（Publication Bias）：ポジティブな結果が報告されやすいことによるバイアス 選択バイアス（Selective Reporting Bias）：研究が恣意的に収集されることによるバイアス 対策として・・・ ・包括的な文献収集を実施する ・論文として出版されていない研究も収集する ・出版バイアスの可能性を評価する

メタ分析のバイアス評価 出版バイアスの可能性を評価 研究の精度（標準誤差） 効果量 効果量 Sievenpiper., Ann Intern Med., 2012, Effect of Fructose on Body Weight in Controlled Feeding Trials - A Systematic Review and Meta-analysis)

メタ分析のバイアス評価 出版バイアスの可能性を評価 ・プロトコルの段階で評価方法を記載しておく。 視覚的評価 ⇒Funnel plotの非対称性を視覚的に評価する 統計学的検定 ⇒Funnel plotの非対称性について，順位相関分析やLinearの回帰分析を用いて評価する ・プロトコルの段階で評価方法を記載しておく。

メタ分析のバイアス評価の後に・・・ バイアスへの対処 【望ましい】 【バイアスが生じると】 対処 真の効果 真の効果 （偶然誤差）

バイアスへの対処 ①（そもそも網羅するように）包括的な文献収集 ・プロトコルの段階で収集基準・収集方法・検索ワードなどを記載しておく。 ②出版バイアスの調整 ・プロトコルの段階で調整法の計画を記載しておく。

包括的な文献収集 ・MEDLINE, EMBASE, PsycINFOなどの包括的な電子データベースを使って検索 文献を網羅するためには・・・ →研究が重複するように、収集することが大切 →未発表データをできる限り収集することが大切 ・MEDLINE, EMBASE, PsycINFOなどの包括的な電子データベースを使って検索 ・ハンドサーチや著者への問い合わせも実施 ・KeywordsやMESHから幅広く検索語を選ぶ データベースB （未発表データ） データベースA データベースC

出版バイアスの調整 例） ・Trim-fill methods ⇒Funnel plotを対象にするよう埋めていく方法

はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析） 本日のおはなし はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析）

ガイドラインや報告の質について勉強しておくこと！ Take Home Message ・リサーチクエッションを明確にすること ・研究プロトコルを公開すること ・偏った報告をしないために，RCTのバイアスについて評価・対処を考えておくこと ・偏った報告をしないために，選択・報告バイアスについて評価・対処を考えておくこと ガイドラインや報告の質について勉強しておくこと！

参考文献 ・Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Wiley) ・Introduction to Meta-Analysis -Statistics in Practice- (Wiley)

参考文献 ・メタアナリシス入門（丹後俊郎著／朝倉書店） ・はじめてのメタアナリシス（野口善令著／臨床研究デザイン塾） ・医学的研究のデザイン（木原雅子ら訳／メディカル・サイエンス・インターナショナル） ・The PRISMA Statement for Reporting Systematic Reviews and Meta-Analyses of Studies That Evaluate Health Care Interventions: Explanation and Elaboration, J Clin Epidemiol, 62(10), 2009 ・From systematic reviews to clinical recommendations for evidence-based health care: validation of revised assessment of multiple systematic reviews (R-AMSTAR) for grading of clinical relevance, The Open Denistry Journal, 4, 2010

宣伝

はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析） 本日のおはなし はじめに 個々のRCTのバイアス評価 メタ分析のバイアス評価 まとめと参考文献 おまけ（Rによるメタ分析）

メタ分析とRパッケージ metafor meta rmeta 固定効果モデル ○ 変量効果モデル 異質性の推定 various DL Mantel-Haenzel法 Peto法 × Forest plots Funnel plots Radial plots Q-Q normal plots 質変数の調整分析 multiple single 量変数の調整分析 混合効果モデル

使用するデータセット (Viechtbauer., J Stat Software., 2010, Conducting Meta-Analysis in R with the metafor package.)

メタ分析（統合）の実施 95%信頼区間 推定効果量

メタ分析結果の作図

メタ分析結果の作図

メタ分析のバイアス評価 視覚的に非対称性はない ＝出版バイアスはないと判断

メタ分析のバイアス評価 統計的に非対称でない ＝出版バイアスはないと判断