新たながん免疫療法における Science ©2013 Bristol-Myers Squibb Company. ONCUS13UB02395-01-01 09/13

新たながん免疫療法について： 免疫と腫瘍の相互作用 末梢 ナイーブ T細胞 活性化 B細胞 抗体産生 プライミング/T細胞活性化 活性化T細胞が 腫瘍へ遊走・攻撃 制御性 抗原 提示 細胞 がん微小環境 抗原を放出 プライミング/ 抗原提示細胞の 抗原提示 NK細胞が腫瘍へ 遊走・攻撃 NK 2

KEY POINT 免疫は、身体を防御・保護する複数のメカニズムから構成されています1,2。 末梢 ナイーブ T細胞 活性化 B細胞 抗体産生 プライミング/T細胞活性化 活性化T細胞が 腫瘍へ遊走・ 攻撃 制御性 抗原 提示 細胞 がん微小環境 抗原を放出 プライミング/ 抗原提示細胞の 抗原提示 NK細胞が腫瘍へ 遊走・攻撃 NK 免疫は、身体を防御・保護する複数のメカニズムから構成されています1,2。 「自然免疫」と「獲得免疫」を有しています1,3-5。 T細胞依存性抗原など複数のメカニズムにより、免疫監視機構はがん細胞を破壊します6。 複数のメカニズムにより、がん細胞は免疫による排除から逃避する能力を獲得します6,7。 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 3. Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol. 1988;43:509-519. 4. Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1-14. 5. Vivier E, et al. Science. 2011;331:44-49. 6. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335. 7. Drake CG, et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81. 3

自然免疫応答と獲得免疫応答1-4 自然免疫応答 「第1段階の免疫防御」とされ、タンパク質や細胞（例：ナチュラルキラー細胞）が関与しています。 末梢 ナイーブ T細胞 活性化 B細胞 抗体産生 プライミング/T細胞活性化 活性化T細胞が 腫瘍へ遊走・ 攻撃 制御性 抗原 提示 細胞 がん微小環境 抗原を放出 プライミング/ 抗原提示細胞の 抗原提示 NK細胞が腫瘍へ 遊走・攻撃 NK 自然免疫応答 「第1段階の免疫防御」とされ、タンパク質や細胞（例：ナチュラルキラー細胞）が関与しています。 獲得免疫応答 初めて接触した抗原を記憶して、2回目以降には迅速に攻撃する「第2段階の免疫防御」です（例：抗原提示を介したT細胞やB細胞の活性化）。 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 2. Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol. 1988;43:509-519. 3. Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1-14. 4. Vivier E, et al. Science. 2011;331:44-49. 4

T細胞と抗腫瘍免疫応答 がん細胞は、腫瘍特異的T細胞応答を誘発できます1-4。 がん治療の臨床研究では、抗腫瘍免疫応答に関わる多くの免疫監視機構の研究が行われています1,2。 がん細胞 抗原提示 細胞 不活性 T細胞 活性化 T細胞 がん細胞 活性化 T細胞 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 2. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480-489. 3. Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32(2):194-203. 4. Boudreau JE, et al. 2011. Mol Ther. 2011;19(5):841-853. 5. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 6. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998. がん細胞 5

T細胞と抗腫瘍免疫応答 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 T細胞の活性化・増殖 T細胞が腫瘍抗原を認識 T細胞が認識・攻撃 6 抗原提示 細胞 不活性 T細胞 活性化 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 T細胞の活性化・増殖 T細胞が腫瘍抗原を認識 T細胞が認識・攻撃 がん細胞 6

抗腫瘍免疫応答の開始：抗原提示細胞が放出された腫瘍関連抗原を取り込みます。 腫瘍抗原の遊離 抗原提示 細胞 不活性 T細胞 活性化 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 T細胞の活性化・増殖 T細胞が腫瘍抗原を認識 T細胞が認識・攻撃 がん細胞 腫瘍抗原の遊離 抗腫瘍免疫応答の開始：抗原提示細胞が放出された腫瘍関連抗原を取り込みます。 7

腫瘍抗原の遊離 腫瘍関連抗原が腫瘍特異的T細胞応答を誘発します1-4。 がん細胞 抗原提示 細胞 腫瘍関連抗原が腫瘍特異的T細胞応答を誘発します1-4。 抗腫瘍免疫応答の初期段階では、抗原提示細胞が腫瘍関連抗原を取り込みます2,4。 腫瘍関連抗原を取り込んだ抗原提示細胞は活性化し、T細胞と相互作用できるようになります2,4。 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 2. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480-489. 3. Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32(2):194-203. 4. Boudreau JE, et al. 2011. Mol Ther. 2011;19(5):841-853. 8

腫瘍抗原をT細胞に提示 腫瘍抗原をT細胞に提示 抗原提示細胞が腫瘍抗原を 提示します。 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 不活性 T細胞 活性化 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 T細胞の活性化・増殖 T細胞が腫瘍抗原を認識 T細胞が認識・攻撃 がん細胞 抗原提示細胞が腫瘍抗原を 提示します。 腫瘍抗原をT細胞に提示 9

腫瘍抗原の提示に応じたT細胞の活性化 抗原提示細胞はT細胞に腫瘍関連抗原を提示します1。 不活性 T細胞 活性化 T細胞 抗原提示細胞はT細胞に腫瘍関連抗原を提示します1。 抗原提示に続き、共刺激が抗原提示細胞からT細胞に伝達されます1。 共刺激によりT細胞が活性化・増殖し、抗腫瘍免疫応答を誘導します1。 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 10

腫瘍抗原の提示に応じたT細胞の活性化 T細胞の活性化経路により免疫応答が誘導されます1-5。 抗原提示 細胞 不活性 T細胞 活性化 T細胞 T細胞の活性化経路により免疫応答が誘導されます1-5。 CD28/CD80 or CD866,7 ‒ OX40/OX40L7,9 CD40/CD40L7,8 ‒ CD137/CD137L7,10 1. Korman AJ, et al. Adv Immunol. 2006;90: 297-339. 2. Gruber S, et al. Anticancer Res. 2008;28: 779-784. 3. Batrla R, et al. Cancer Res. 2002;62:2052-2057. 4. Baruah P, et al. Immunobiology. 2012;217(7):669-675. 5. Wang Q, et al. Croat Med J. 2088;49:192-200. 6. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 7. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 8. Howland KC, et al. J Immunol. 2000;164(9):4465-4470. 9. Redmond WL, et al. Crit Rev Immunol. 2009;29(3): 187-201. 10. Palazon A, et al. Cancer Res. 2011;71:801-811. 11

T細胞の共刺激および活性化により、エフェクターT細胞の抗腫瘍応答が誘発される。 抗原提示 細胞 不活性 T細胞 活性化 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 T細胞の活性化・増殖 T細胞が腫瘍抗原を認識 T細胞が認識・攻撃 がん細胞 T細胞の活性化・増殖 T細胞の共刺激および活性化により、エフェクターT細胞の抗腫瘍応答が誘発される。 12

T細胞の活性化・増殖の抑制 抗原提示 細胞 不活性 T細胞 活性化 T細胞 多様なネガティブフィードバック機構（LAG-31,6、CTLA-41,7、 B7-H31,8）により、免疫活性化経路との自然なバランスが保たれます1-5。 LAG-31,6 CTLA-41,7 B7-H31,8 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 2. Hemon P, et al. J Immunol. 2011,186:5173-5183. 3. Weiner Z, et al. J Investig Dermatol. 2007;127:906-914. 4. Shah KV, et al. J Invest Dermatol. 2008;128(12):2870-2879. 5. Zang X, et al. PNAS. 2007;104(49):19458-19463. 6. Workman CJ, et al. J Immunol. 2004;172(9):5450-5455. 7. Hastings WD, et al. Eur J Immunol. 2009;39(9):2942-2501. 8. Leitner J. Eur J Immunol. 2009;39(7):1754-1764. 13

活性化T細胞は腫瘍へ遊走し、腫瘍抗原を認識します。 腫瘍抗原の遊離 腫瘍抗原をT細胞に提示 がん細胞 抗原提示 細胞 T細胞の活性化・増殖 不活性 T細胞 活性化 T細胞 T細胞が腫瘍抗原を認識 活性化T細胞は腫瘍へ遊走し、腫瘍抗原を認識します。 T細胞が腫瘍抗原を認識 がん細胞 活性化 T細胞 T細胞が認識・攻撃 がん細胞 14

T細胞を介したがん細胞傷害 T細胞の共刺激と活性化により、細胞傷害性（キラー）T細胞応答を誘導します1。 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 15

T細胞による攻撃の抑制 多様なネガティブフィードバック機構が免疫応答に関与しています。 LAG31,2、PD1/PD-L1/PD-L21などの抑制経路により、T細胞の活性化に自然なバランスをもたらします。 LAG31,2 PD1/PD-L1 or PD-L21 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 2. Workman CJ, et al. J Immunol. 2004;172(9):5450-5455. 16

腫瘍の免疫逃避 免疫監視機構はがん細胞を破壊しますが1,2、がん細胞は免疫による排除 から逃避する能力を得ることができます3,4。 がん細胞の増殖には、免疫応答を調節しているフィードバック機構（例：免 疫チェックポイント）の不均衡が関与していると考えられます2,5。 免疫経路を調節して、いかに免疫逃避を制御するかが、臨床研究の主な テーマとなっています2,5。 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 3. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335. 4. Drake CG, et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81. 5. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480-489. 17

腫瘍の免疫逃避メカニズム： T細胞の活性化・増殖 腫瘍は免疫活性化経路を利用す ることにより、免疫監視機構から逃 れることができると考えられます1-3。 腫瘍の生存には、免疫活性化経 路（OX404）および抑制経路（CTLA- 41、LAG-32,5、B7-H32,6,7）が関与して いると考えられます。 OX40 (activation)4 CTLA-4 (inhibitory)1 LAG-3 (inhibitory)2,5 B7-H3 (inhibitory)2,6,7 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 2. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998. 3. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480-489. 4. Baruah P, et al. Immunobiology. 2012;217(7):669-675. 5. Hemon P, et al. J Immunol. 2011,186:5173-5183. 6. Zang X, et al. PNAS. 2007;104(49):19458-19463. 7. Leitner J. Eur J Immunol. 2009;39(7):1754-1764. 18

腫瘍の免疫逃避のメカニズム： T細胞の活性化・増殖（続き） 腫瘍の生存には、以下の機序が関与していると考えられます。 T細胞におけるOX40の発現低下により、抗腫瘍免疫応答が抑制される可能性があります1。 T細胞におけるCTLA-4発現によりT細胞の活性化および増殖が抑制され、 抗腫瘍免疫応答が抑制されます2。 T細胞におけるLAG-3発現の亢進により、T細胞の活性化および機能の抑 制が促進されます2,3。 がん細胞におけるB7-H3発現によりT細胞を介した免疫応答が減弱する可 能性がありますが、がんにおけるB7-H3の役割については十分に解明され ていません2,5,6。 1. Baruah P, et al. Immunobiology. 2012;217(7):669-67 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264 3. Hemon P, et al. J Immunol. 2011,186:5173-5183. 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335. 5. Zang X, et al. PNAS. 2007;104(49):19458-19463. 6. Leitner J. Eur J Immunol. 2009;39(7):1754-1764. 19

腫瘍の免疫逃避のメカニズム： T細胞を介した攻撃 がん細胞の増殖には、免疫応答を調節するフィードバック機構の不均衡が関与している可能性があります1,2。 T細胞におけるこれらの分子の発現により、攻撃活性が低下した“疲弊”T細胞と呼ばれる特徴を呈します1。 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264 2. Mellman I, et al. Nature.2011;480:480-489. 20

腫瘍の免疫逃避のメカニズム： T細胞を介した攻撃（続き） 腫瘍の生存には、以下の機序が関与していると考えられます。 腫瘍細胞におけるPD-1リガンド（PD-1L）の発現：PD-L1およびPD-L2はいずれも、活性化T細胞上のPD-1受容体に結合することで、T細胞活性を阻害してT細胞による攻撃を抑制します1。 T細胞におけるLAG-3発現が亢進すると、T細胞の活性化および機能の抑 制が促進されます2,。 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264 2. Hemon P, et al. J Immunol. 2011,186:5173-5183. 21

まとめ 免疫監視機構は、常にがん細胞を認識し、破壊しています1,2。 免疫による腫瘍排除メカニズムの1つに、T細胞を介したがん細胞攻撃があ ります3-6。 がん細胞は様々なメカニズムによって、免疫による排除から逃れることがで きます1,2。 がん細胞は、免疫の活性化経路または抑制経路を利用することで逃避します7-9。 がん細胞の免疫逃避における様々な免疫活性化および抑制のメカニズム を検討する臨床研究が行われています10-18。 1. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335. 2. Drake CG, et al. Adv Immunol. 2006;90:51-81. 3. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 4. Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol. 1988;43:509-519. 5. Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1-14. 6. Vivier E, et al. Science. 2011;331:44-49. 7. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 8. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002;3(11):991-998. 9. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480-489. 10. Korman AJ, et al. Adv Immunol. 2006;90: 297-339. 11. Gruber S, et al. Anticancer Res. 2008;28: 779-784. 12. Batrla R, et al. Cancer Res. 2002;62:2052-2057. 13. Baruah P, et al. Immunobiology. 2012;217(7):669-675. 14. Wang Q, et al. Croat Med J. 2088;49:192-200. 15. Hemon P, et al. J Immunol. 2011,186:5173-5183. 16. Weiner Z, et al. J Investig Dermatol. 2007;127:906-914. 17. Shah KV, et al. J Invest Dermatol. 2008;128(12):2870-2879. 18. Zang X, et al. PNAS. 2007;104(49):19458-19463. 22

Appendix

T細胞調節における活性化経路 CD28はリガンドのCD80（B7-1）/CD86と結合し、共刺激を介してT細胞の活性 を増強します1,2。 OX40（CD134）はT細胞の増殖・生存を促進することで抗腫瘍免疫応答を増 強します2,4。 CD137（4-1BB）はT細胞の活性化・増殖を促進します2,5。 1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 3. Howland KC, et al. J Immunol. 2000;164(9):4465-4470. 4. Redmond WL, et al. Crit Rev Immunol. 2009;29(3):187-201. 5. Palazon A, et al. Cancer Res. 2011;71:801-811. 24

T細胞調節における抑制経路 LAG-3（CD223）はT細胞活性化調節因子であり、T細胞の活性を抑制します 1,2。 CTLA-4はT細胞の機能調節に重要な役割を果たす免疫チェックポイント受容 体です。T細胞に発現するCTLA-4は、抗原提示細胞表面のリガンドCD80 （B7-1）/CD86と相互作用して、T細胞を抑制します1,3。 B7ファミリーのB7-H3は免疫チェックポイント分子と考えられており、 CD80/CD86以上にT細胞応答を抑制する可能性があります。B7ファミリーに よるT細胞抑制の詳細なメカニズムについては、現在研究が進められていま す1,4。 PD-1は、T細胞応答を抑制し、T細胞の機能調整に重要な役割を果たす免 疫チェックポイント受容体です1。 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264. 2. Workman CJ, et al. J Immunol. 2004;172(9):5450-5455. 3. Hastings WD, et al. Eur J Immunol. 2009;39(9):2942-2501. 4. Leitner J. Eur J Immunol. 2009;39(7):1754-1764. 25