Journal Club 2014.9.9 N Engl J Med 2014; 370: 1583-93. 飯塚病院 総合診療科 後期研修医　 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院 救命救急センター 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　坂井 正弘

論文の背景 Dunser MW, et al : Intensive Care Med 2009; 35: 1225-33. 論文の背景　　　 ■Surviving Sepsis Campaign Guidelines(SSCG)では、MAP 65 mmHg以上 に保つようにする初期蘇生が推奨された ■ただ、アテローム性動脈硬化症や高血圧症の既往がある患者では、よ り高く血圧を保つことの有効性が示唆されてきた 　・MAP 75 mmHg以上に保つことで腎機能を維持できるかもしれない 　　Dunser MW, et al : Intensive Care Med 2009; 35: 1225-33. 　・より高く血圧を保つことでの有用性が、小規模の前向き観察研究で示 唆されている 　　Badin J, et al : Crit Care 2011 ; 15: R135. 　・慢性的な高血圧症の生理学的な機序に関する研究で、脳の血圧と血 流のauto-regulation curveが右方シフトするため、より高い血圧維持が正 当化されうることが示された 　　Strandgaad S, et al : Br Med J 1973 ; 1 : 507-510. Septic Shockの患者において、どの程度の血圧目標が効果的か、については議論が分かれており、慢性的な高血圧の患者において、血圧をより高く保つことでの有用性についても検討が必要

PICO P：Septic Shockの18歳以上の患者 I ：MAP 80〜85 mmHgに保つ（高MAP群） C：MAP 65〜70 mmHgに保つ（低MAP群） O：Primary outcome：28日死亡率 Secondary outcome：90日死亡率、28日時点までのカテコラミン投与、人工呼吸器装着、腎代替療法がない状態での生存日数、ICUや病院への滞在期間、重大な有害事象

研究デザイン 多施設RCT(中央コンピューター管理) Open-Label フランスの29の施設で、2010年3月から2011年12月 Septic Shockの患者に対し、最長で5日間もしくは昇圧剤投与が終了するまで、MAP 80〜85 mmHgもしくは65〜70 mmHgに保つ 慢性的な高血圧の有無で層別化

手法 第一選択はNAD 低MAP群（65〜70mmHg） MAP > 70 mmHg→NAD 0.05 μg/Kg/min減量

Inclusion criteria Septic shockと判断してから6時間以内で、18歳以上の患者 ・SIRS基準を2つ以上満たす 　・細菌感染が疑われる、もしくは証明されるもの 　・sBP < 90 mmHgであり、6時間以内の30 ml/kgの生食・細胞外液投与に反応がなく、昇圧剤の投与が必要とされるもの 　・NAD 0.1γが最小投与量 本人、家族、後見人からの同意が得られたもの

Exclusion criteria 法的保護下の状態（同意提供が不完全かつ保護者・後見人がいない場合、もしくは投獄中） フランスのヘルスケアシステムへ未加入 18歳未満 妊娠 他の医学研究に参加 本研究のPrimaryもしくはSecondary outcomeをエンドポイントとする他の介入研究への参加 蘇生しないと判断された

統計解析 Stata software（version 12.1）を使用 検定方法 コックス回帰モデル ： 28日および90日死亡率の比較 ショーンフィールド残差分析：比例ハザードの仮説検定 χ2乗検定もしくはFisher’s exact test ： 質的変数の解析 Kaplan–Meier法 ： 生存解析 ITT解析：全登録患者（800症例）を対象 両側検定、α 0.05、power 80% 低MAP群の28日死亡率を45%、ARR 10%を想定 サンプルサイズ 800人と算出

Randomization LAR：法的代理人

患者背景 SAPSⅡ 17変数があり、0〜163で大きいほど重症

患者背景 AKIはSOFA2以上（Hr<500ml/日もしくはCre 1.9以上）

結果 28日時点で、高目標群で142/388（36.6％） vs 低目標群で132/388（34.0％）（高目標群でハザード比は1.07、p=0.57）と死亡率に有意差はなかった．また、それぞれ170人（43.7％）vs 164人（42.3％）（ハザード比 1.04、p=0.74）と90日死亡率においても有意差はなかった（Table2、Fig3）．

結果 secondary outcomeにおいても有意差はなかった：人工呼吸器の必要性、ICUや病院滞在期間、Day7までのSOFA score（Table2、TableS2C、S2D）．けれども慢性高血圧を有する患者では、研究グループと高血圧の層別化の間で、クレアチニン値が2倍（p=0.009）になり、腎代替療法（p=0.04）の必要性の面で有意差が出た．多重ロジスティック回帰分析は、この結果に影響するような腎毒性を有する可能性のある治療はなかったと示唆した．

Yes, Open-label Yes No Yes Yes 34.0% 36.6% 7.6% -2.6% 1.ランダム割り付けか、ランダム化のリストは隠されているか 2.研究に登録されたすべての患者が、結論に含まれているか、ランダム化された群で分析されているか 3.患者と医師が盲目化されているか 4.経験的な治療以外、各群は同等な治療を受けているか 5研究開始時、各群は同様か 34.0% 36.6% 7.6% -2.6%

論文のDiscussion 各治療群で28日および90日死亡率に有意差はなかった． 慢性の高血圧の既往がある患者では、MAP 80〜85 mmHgを目標にすることで、血清Cr値の悪化をきたしたり、腎代替療法を導入する割合は減少した． 全体の有害事象発生率には有意差がなかったが、高MAP群の患者ではAfが多かった． 　　→カテコラミンの量に関係しているのかもしれないし、カテコラミン投与期間の長さによるのかもしれない．

論文のDiscussion 慢性の高血圧を有する患者と有さない患者において、高MAPに保つことでの重大な有害事象は発生しなかった 低MAP群で実際に観察されたMAPは、ほとんど70〜75 mmHgであった．同様に高MAP群で観察された値は85〜90mmHgであった 　　→目標の群間差は維持されたが、2群いずれにおいても、設定より高く維持されたMAPがどのように結果に影響したかについては不明．

Limitation 予想された28日死亡率より本研究のそれが低かったことは、研究のパワー不足につながったかもしれない． 　　→心筋梗塞等、いくつかの有害事象の発症率の差を同定できなかったかも 本研究では糖質コルチコイドや活性化プロテインCの使用が多く、一般化は困難であるかもしれない 低MAPで80％、高MAPで85％の糖質コルチコイド使用、活性化プロテインCは6.8％vs7.5％

マリアンナ救急としての方針 SEPSISPAM研究の評価できる点 ・対象をSeptic shockに絞っている 　・低MAPに比して高MAPは死亡率や重大な有害事象に有意差をもたらさないことを示した 　・慢性の高血圧の有無で層別化した 本研究の問題点 　・慢性の高血圧の患者において低MAPは脳血流の低下につながりうる→Secondary outcomeに神経学的評価がない 　・慢性の高血圧患者におけるベストなMAP目標を提案しているわけではない 慢性の高血圧を有する患者では、MAP 65 mmHgよりも高めに設定しても良いかもしれない その際はAfの合併に注意する APACHE 0〜71 8以上で重症 コメント Clが高いが、これが原因で腎代替療法が増えたのでは？ すでに浸透しているEGDTが従来群に影響を与えたのでは？そもそもCVカテーテル留置が10％の死亡率低下につながる報告もある 長期の死亡率が短期の死亡率の約2倍であり、約半数しか家に帰れていない→慢性的なChronic critical illnessがあるのでは？