Journal Club 2014.8.12 N Engl J Med 2014; 370: 1412-21. 飯塚病院 総合診療科 後期研修医　 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院 救命救急センター 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　坂井 正弘

論文の背景 アルブミンの効果 Randamized Trial Alb 3.0 g/dl以上を 論文の背景　　　 アルブミンの効果 ・膠質浸透圧を維持し、様々な物質のキャリアとなる ・抗酸化作用・抗炎症作用 ・一酸化窒素のスカベンジャー作用 ・酸塩基平衡でのバッファー作用 Randamized Trial Finfer S : N Engl J Med. 2004; 350: 2247-56. (SAFE study) Critical illnessの患者において、4％アルブミンの投与は安全 Severe sepsisの患者では有意ではないが死亡率が低かった Dubois MJ : Crit Care Med. 2006; 34: 2536-40. critical illnessの患者において、Alb 3.0 g/dl以上に保つことの有用性の可能性 Alb 3.0 g/dl以上を 保つことで、Severe Sepsisの患者の予後を改善するか、 の検討が必用

PICO P：ICUに入室している18歳以上の患者で、Severe Sepsisの診断基準を満たしたもの I ：Day28もしくはICU退室まで、20％アルブミン+晶質液をAlb 3.0 g/dlを維持するように投与 C：晶質液のみ O：Primary outcome：28日死亡率 Secondary outcome：90日死亡率、臓器不全を有する患者数、機能低下の程度、ICUや病院滞在期間 Tertiary outcome：腎代替療法の実施、AKIの発症率、人工呼吸器装着の期間、昇圧剤・強心剤の投与中止までの期間

研究デザイン RCT(中央コンピューター管理) open-label イタリアのICU 100施設 で2008年8月から2012年2月 晶質液に加え、Alb 3.0 g/dl以上を維持するように20%アルブミンを投与 28日経過もしくはICU退室、のいずれかが来るまで継続

アルブミンの投与プロトコール アルブミン群では、速やかに20％アルブミンを300ml投与した．その後は以下のプロトコールで投与継続（Day 28まで） Alb < 2.5 g/dl→20％アルブミン 300ml投与 2.5 ≦ Alb < 3.0 g/dl→20％アルブミン 200ml投与 Alb ≧ 3.0 g/dl→投与せず

Inclusion criteria Septic shock severe sepsisもしくはseptic shockを有する患者で、以下のそれぞれを満たすもの 肺、腹部、尿路、その他に少なくとも1つ感染が証明された、もしくは疑う所見がある SIRS基準を2つ以上満たす SOFA scoreのいずれかを満たす 　respiratory score>1、hematologic score>1、hepatic score>1、cardiovascular score equal to 1、3 or 4、renal score>1 Septic shock

SOFA score: The Sequential Organ Failur Assessment score

Exclusion criteria 18歳以下 終末期の患者 アルブミン投与に対する既知の有害事象 アクティブな状態の頭部外傷後を有する患者に生じたSevere sepsis or septic shock うっ血性心不全(New York Heart Association class of 3 or 4) 肝硬変、吸収不良症候群、ネフローゼ症候群、熱傷 Inclusion criteriaを満たしてから24時間以上経過した症例 宗教上の問題 他の研究にInclusionしたもの

統計解析 SAS software (version 9.2, SAS Institute)を使用 検定方法 chi-square test： ノンパラメトリックデータの比較に使用 Wilcoxon rank-sum test： パラメトリックデータの解析 two-factor analysis of variance： 　　　　輸液量と生理学的データの群間解析 Kaplan–Meier法 ： 生存解析に対応 ITT解析：全参加患者（1810症例）を対象 両側検定P＝0.05未満を有意差と判定 power 80%、28日死亡率を45%、ARR 7.5%を想定

患者背景

患者背景

患者背景

結果

結果

結果

post hoc subgroup analysis

論文のDiscussion 20%アルブミンを投与して、血清アルブミン値を3.0g/dl以上に保つことは、severe sepsisの患者の90日までの生存率を向上させることはできなかった 20%アルブミンの投与が、血行動態上利点を有していることを示した 　 （ランダム化後6時間以内にターゲットのMAPにより早く到達、初めの7日間はMAPはより高く．一方HRや正味の輸液バランスはより低い．心血管のSOFA subscoreがより低い．昇圧剤・強心剤の投与中止までの時間はより短い） 割り当て当初にseptic shockを合併している患者は、アルブミン投与群で90日死亡率が低かった severe sepsisの患者において、20％アルブミン投与による有意差のある有害事象は認めなかった

Limitation SAFE studyで使用されたアルブミンより濃度が高い（20％ vs 4％）．アルブミン投与量はSAFE studyより少なかった 28日時点で観察された死亡率が予想より低く、そのため研究がUnderpowerとなった可能性 およそ1/3の患者しか、severe sepsisの早期に研究に登録されなかった Early septic shockに対する5％アルブミンの投与vs生食がPRECISEとして動いている

Yes, open-label Yes No Yes Yes 31.8% 32.0% 0.63% -0.2%

マリアンナ救急としての方針 ALBIOS研究の評価できる点 ・対象をSevere sepsisに絞っている 　・Alb 3.0 g/dl以上に維持することを目標にしている 本研究の問題点 　・SAFE studyで使用されたアルブミンより濃度が高い（20％ vs 4％）．アルブミン投与量はSAFE studyより少なかった 　・死亡率が予想より低い→研究がUnderpowerとなった可能性がある 　・およそ1/3の患者しか、severe sepsisの早期に研究に登録されなかった 今回の結果では90日までの生存率を向上させることはできなかった 　　アルブミン投与により有意差をもった有害事象の増加はなく、血行動態上の利点はありそうではある 　　発症早期にSeptic shockを合併した患者にとってアルブミンの投与は有用であるかもしれない（5％アルブミンではあるがPRECISE studyが動いている）→PRECISE studyの結果を待つ プロトコール化