CDISCはじめました！ ～臨床試験データの標準モデルCDISC/CDASHで何が変わるか？～ 2016年7月22日 CDISC Japan User Group CDASHチーム

目次 CDISCとは？ CDASHの概要 CDASH準拠のCRF 規制要件とCDISC リファレンス

目次 CDISCとは？ CDASHの概要 CDASH準拠のCRF 規制要件とCDISC リファレンス

CDISCとは？ Clinical Data Interchange Standards Consortium 臨床データ交換標準コンソーシアム 1997年　ボランティア団体として米国で活動スタート 2000年　非営利団体として法人化 2016年　PMDA申請時要件 2018年　FDA申請時要件 医学研究およびヘルスケア領域における世界共通のデータ標準を開発・サポートする 情報システムの相互運用により医学や医療関連分野の研究を加速 グローバルかつプラットフォームに依存しないデータ標準 　　　　　→　より質の高い医学研究を通じて、患者の治療と安全性に関する情報を提供 現在のサポート会員は世界各国に400以上 アカデミア、製薬企業、ITサービス企業と多岐にわたる 標準開発は合意のもと進められ、アクセスフリー、オープンです！ 出典：CDISC ホームページ - CDISC Mission and Principles (http://www.cdisc.org/about/mission)

CDISCのユーザグループ CJUG： CDISC Japan User Group CDISC User Networks 世界の各国・各エリアでのユーザーによるユーザーのための集まり 主な目的 CDISCの実装経験の共有 CDISC標準に対する意見交換 パブリックレビューへのコメント 現在、日本ではCJUG – CDISC Japan User Groupが活動中 CDASH, SDTM など、各標準ごとにグループを構成 世界的には、州やエリア、言語別のグループが活動中 参考 http://cdisc.umin.jp/（CDISC Japan） 出典：CDISC ホームページ - CDISC User Networks (http://www.cdisc.org/cdisc-user-networks)

Case Report Tabulation 臨床データの流れ 医療機関にあるデータは、 試験データをまとめる上では バラバラの状態 申請時には 既定のフォーマットに整える Medical records Submission Database Case Report Tabulation CRF Statistical Reports CDASH Site SDTM ADaM ：CDISCの標準モデル

Case Report Tabulation SDTMとは？ Study Data Tabulation Model 申請用の試験データを格納するテーブルの標準モデル もっとも古くからあるCDISCの中心的な標準 データの構造や見出し、格納すべきデータについての取り決め PMDAでは申請時にSDTMフォーマットでの提出を要件としている データの統合解析を可能にすることで、横断解析が可能に 疾患領域の横断解析、安全性情報の集積に期待 Medical records Submission Database Case Report Tabulation CRF Statistical Reports CDASH Site SDTM ADaM

Case Report Tabulation CDASHとは？ Clinical Data Acquisition Standards Harmonization 臨床データを収集するための標準 臨床データと申請データの橋渡しとなる存在 必要な情報を、最短で求められるかたちに CRFの標準化 Medical records Submission Database Case Report Tabulation CRF Statistical Reports CDASH Site SDTM ADaM 必要とされるデータやその形式を把握することができる トレーサビリティが 保たれ、 原データからの一貫性がクリアになる

Case Report Tabulation なぜ CDISC標準が必要なの？ 収集データを標準化することで… 解析のスピードアップ！ 横断的な解析や安全情報の再利用が可能に！ 患者さんに新しい治療法をより早く届けることができる 未知のメリット・デメリットをより早く知ることができる Submission Database Case Report Tabulation CRF Statistical Reports CDASH Site SDTM ADaM 情報集積 横断的に解析

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/Exclusion Criteria Not Met ドメイン（Domain）とは？ CRF収集項目は、関連するデータごとに「ドメイン」と呼ばれるデータセットに格納される。（アルファベット2文字で表記） 各ドメインはさらにSDTMに準拠した4つのグループに分類される。 Special Purpose Interventions Events Findings Demographics （DM） 患者背景 Prior and Concomitant Medications （CM） 前治療, 併用治療 Adverse Event （AE） 有害事象 Drug Accountability （DA） 薬剤使用記録 Laboratory Test Results （LB） 臨床検査結果 Comments （CO） コメント Disposition （DS） 試験対象被験者 の内訳 ECG Test Results （EG） 心電図検査結果 Physical Examination （PE） 身体所見 Exposure （EX） 薬物暴露 Medical History （MH） 既往症・合併症 Inclusion /Exclusion Criteria Not Met （IE） 不適合 選択基準／除外基準 ドメイン Substance Use （SU） 嗜好品等 Subject Characteristics （SC） 被験者特性 Protocol Deviations （DV） 試験実施計画書 からの逸脱 Vital Signs （VS） バイタルサイン 臨床試験でよく使用される 16ドメインのCRF項目の標準モデル

変数（Variables）とは？ データをどのようにデータセットに格納するか定めたもの。 Demographics（DM） 収集の優先度によって3つに分類されている。（Core定義） No. Question Text Prompt CDASH Variable Name CDASH Core 1 What is the sex of the subject? Sex SEX HR 2 What is the date of collection? Collection Date DMDAT R/C 3 What is the subject’s age? Age AGE O … … … … … CDASH Core定義 略号 Highly Recommended HR CRFで収集されるべき項目 Recommended/Conditional R/C 特別なケースや治療領域で必要な場合に収集する項目 Optional O 必要に応じて収集する項目 出典：CDASH v1.1

SDTMへのマッピング SDTMには申請データ用の変数が用意されている。 CDASHからSDTMに変換する際には、変数のマッピングが必要。 Demographics（DM） No. Question Text Prompt CDASH Variable Name CDASH Core SDTM Variable 1 What is the sex of the subject? Sex SEX HR Req 2 What is the date of collection? Collection Date DMDAT R/C DMDTC Perm 3 What is the subject’s age? Age AGE O Exp … … … … … … … SDTM変数にもCore定義が存在する。 SDTM　Core定義 略号 Required Req ≒ CDASHの Highly Recommended Expected Exp ≒ CDASHの Recommended/Conditional Permissible Perm ≒ CDASHの Optional 基本的に、CDASH変数名＝SDTM変数名 SDTMに直接マッピングできない場合にのみ、CDASH変数が独自に設定されている。 出典：CDASH User Guide v 1-1.1

Code Listの利用 CDISC 標準では、あらかじめ定義された選択肢のリストが用意されている。（Controlled Terminology） CDASH変数／CRF項目によって使用すべきControlled Terminologyが指定されているので、フリーテキストの入力を避けてCode Listからの選択式とする。 出典：CDASH User Guide v 1-1.1

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CDASHへの適合性を確認しよう！ 出典：症例報告書のデータ項目を定めたCDASH標準の解説（製薬協）

例）Adverse Event（AE）① 質問文 回答 有害事象はなかったですか？ なし あり 有害事象名 グレード 発生日 年 月 日 試験名：xxxxx 被験者識別コード：123 質問文 回答 有害事象はなかったですか？ 　　なし　　　　　あり 有害事象名 グレード 発生日 　　　　　　年　　　　月　　　　日 転帰確認日 重篤・非重篤 　　あり　　　　　なし 重篤度分類 　　死亡 　　生命を脅かす 　　永続的・重大な障害 　　入院・入院期間の延長 　　先天異常 　　その他 その他処置

例） Adverse Event（AE） ② ！CDASH準拠を見極めるヒント！ どの施設の情報？ 質問文 回答 有害事象はなかったですか？ 試験名：xxxxx 被験者識別コード：123 質問文 回答 有害事象はなかったですか？ 　　なし　　　　　あり 有害事象名 グレード 発生日 　　　　　　年　　　　月　　　　日 転帰確認日 重篤・非重篤 　　あり　　　　　なし 重篤度分類 　　死亡 　　生命を脅かす 　　永続的・重大な障害 　　入院・入院期間の延長 　　先天異常 　　その他 その他処置 あり, なし？ なし, あり？？ 消失日？ 確認日？？ 以外は ない or 未確認？ Controlled Terminologyを使用

Question Text or Promptを使用 例） Adverse Event（AE） ③ 症例の特定が可能 ！答え合わせ！ 試験名：xxxxx 実施医療機関名：CJUG-CDASH病院 被験者識別コード：123 質問文 回答 有害事象はなかったですか？ 有害事象の有無？　または　有害事象はありましたか？ 　　なし　　　　　あり 　　あり　　　　　なし 有害事象名 グレード 発生日 　　　　　　年　　　　月　　　　日 転帰確認日 転帰日 重篤・非重篤 　　 あり　　　　　なし 重篤度分類 　　死亡 　　生命を脅かす 　　永続的・重大な障害 　　入院・入院期間の延長 　　先天異常 　　その他 その他処置 被験薬投与に関する処置 　　増量 　　減量 　　投与量変更せず 　　投与中断 　　投与中止　　　　　　　 Yes, No をそろえる Question Text or Promptを使用 はい　　　　いいえ Yes, No を確認 Controlled Terminologyから選択

参考）Prior and Concomitant Medications（CM） 例1：薬剤名（治療名）から収集 例2：特定の薬剤に関して収集 質問文 回答 薬剤はありましたか？ ◯　あり　　　◯　なし 薬剤名（または）治療名 開始日 　　　　　年　　　　月　　　　日 継続中 ◯　はい　　　◯　いいえ 終了日 投与量 単位 ◯　mg　　　◯　g ◯　mL　　　◯　IU 剤形 ◯　錠剤　　　◯　カプセル ◯　輸液　　　◯　軟膏 頻度 ◯　1日1回　　　◯　1日2回 ◯　1日3回　　　◯　頓用 投与経路 ◯　経口　　　◯　皮下 ◯　経皮　　　◯　筋肉内 ◯　吸入　　　◯　筋肉内 理由 ◯　有害事象　　　◯　予防 質問文 回答 PREDNISONE ◯　あり　　　◯　なし 投与量 単位 ◯　mg　　　◯　g 剤形 ◯　錠剤　　　◯　カプセル 頻度 ◯　1日1回　　　◯　1日2回 ◯　1日3回　　　◯　頓用 開始日 　　　　　年　　　　月　　　　日 治験前から投与/実施 ◯　はい　　　◯　いいえ 終了日 継続中 NSAIDs COUMADIN PLAVIX どちらもCDASHに準拠している

両者間のすれ違いが試験のスムーズな進行の妨げに CDISC/CDASHで何が変わる？① 医療機関（医師、CRC・・）と データマネジャー（DM）の間では意見がすれ違いがち… 医療機関（医師、CRC・・） データマネジャー（DM） ■医師 ・とりあえずいろんな情報をとっておきたい。　 ・医師によって収集項目のイメージがさまざま。 ・解析のことまではわからない。 ・画面を何度も開くのが面倒だから、入力項目を出来るだけ一つの画面に纏めてほしい。 ・CRFが固まらないから、プロトコルも固まらない。 ・現場のオペレーション（解釈）がDMに伝わらない。 ・DMの要望が理解できない。 ■CRC ・依頼者（プロトコル）によって、項目の収集方法、 　基準、取り決めが統一されていない。 ・EDCの入力規則の認識がモニターによって異なると困る。 ・解析に関係のある項目だけを収集したい。 ・ドメインごとに画面構造を分けたい。 ・施設との認識のずれにより、やりとりに時間がかかる。 両者間のすれ違いが試験のスムーズな進行の妨げに

CDISC/CDASHで何が変わる？② データの標準化が進むことで… 医療機関（医師、CRC・・） データマネジャー（DM） ・CRF設計にかかる時間が短縮される。 ・データクリーニングや解析が容易になる。 ・解析のことがわからなくても、CDASHに準拠することで適切なデータを収集できる。 ・データの収集方法が統一される。 ・問い合わせの意図がわかり、対処が容易になる。 試験のスピードアップ！！

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規制要件とCDISC（日本）① 承認申請を行う品目を対象に申請電子データの提出が義務化されます。 対象範囲： 　　有効性、安全性及び用法・用量設定の主要な根拠となると考えられる 　　臨床試験の評価資料 第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験（長期投与試験を含む） 抗悪性腫瘍剤での第Ⅰ相試験 QT/QTc評価試験 国際共同治験やブリッジング試験等を実施するに当たって国内外の薬物動態の比較に用いられた、日本人と外国の双方 に対して実施された 第Ⅰ相試験 その他PMDA が必要と判断したもの

規制要件とCDISC（日本）② 対象となる申請電子データは、CDISCに準拠した形式で提出する必要があります。 提出物： 試験データセット（SDTM） データセット定義書（Define-XML） 注釈付き症例報告書（Annotated CRF, aCRF） データガイド（Study Data Reviewer's Guide, SDRG） 解析データセット（ADaM） データガイド（Analysis Data Reviewer's Guide, ADRG） ADaMデータセット作成用プログラム、解析用プログラム

規制要件とCDISC（日本）③ 申請電子データの提出は今年の10月1日に開始します。 スケジュール： 2016年8月2日：データ提出用システム「ゲートウェイシステム」稼働 2016年10月1日～ 2020年3月31日：経過措置期間 2020年4月1日：完全施行

規制要件とCDISC（日本）④ 申請電子データは原則eCTDでの提出となり、紙媒体での受付は原則廃止されます。 提出方法： eCTDの現行バージョン(Ver.3.2.2)は電子データを考慮した仕様ではないため、電子データ提出開始時点（2016年10月1日）では電子データをeCTDに含めずに別途提出 2019年中にeCTD次期バージョン(Ver.4.0)での運用が開始され、移行措置期間を経て、2022年以降に完全移行する見込み

規制要件とCDISC（日本）⑤ 過去の臨床試験データも、申請電子データはCDISC標準形式で提出する必要があります。 その他： 日本語でデータ収集され、かつそれを英語に変換した場合に一定の情報が損なわれる恐れ がある変数については、日本語データを提出することが可能

規制要件とCDISC（米国） 日本（PMDA）との相違点 2016年12月17日以降に開始された試験を対象に申請電子データの提出が義務化 義務化の前に開始した試験であれば、電子データでの申請は必須ではない） 臨床試験だけではなく非臨床試験も対象 SDTM/ADaM + SEND

参考1）電子データ申請スケジュール 2015/05/28　「承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項について（通知）」等に基づく運用と技術的事項に関する説明会発表資料「PMDAにおける次世代審査・相談体制の構築状況について」より

参考2）電子データ申請システム概要 2015/05/28　「承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項について（通知）」等に基づく運用と技術的事項に関する説明会発表資料「PMDAにおける次世代審査・相談体制の構築状況について」より

参考3）ICH-CTD構成の概念図 5.1 第5部（モジュール5）目次 5.2 臨床試験一覧表 5.3 試験報告書及び関連情報 5.1 第5部（モジュール5）目次 5.2 臨床試験一覧表 5.3 試験報告書及び関連情報 5.4 参考文献 ICH-M4　CTD（コモン・テクニカル・ドキュメント 「別紙1. 医薬品の承認申請のための国際共通化資料コモン・テクニカル・ドキュメント（CTD）の構成」より

参考4）申請電子データのフォルダ構造 m5\datasets\[study id / iss / ise] 以下に、左記で規定されるフォルダ構造に従って、SDTM, ADaMを格納 薬機次発第０４２７００１号 「承認申請時の電子データ提出等に関する技術的ガイドについて」より

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ガイダンス等（日本） 分類 タイトル URL Guidance 承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項について https://www.pmda.go.jp/files/000204726.pdf Data Catalog 申請電子データ提出に際して利用可能な規格一覧 https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0028.html Technical Conformance Guide 承認申請時の電子データ提出等に関する技術的ガイドについて https://www.pmda.go.jp/files/000204728.pdf Validation Rules バリデーションルール一覧 Gateway User Guide 申請電子データシステム操作マニュアル https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0030.html

ガイダンス等（米国） 分類 タイトル URL Guidance Providing Regulatory Submissions In electronic Format - Standardized Study Data http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/UCM292334.pdf Data Catalog Data Standards Catalog v4.4 http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/UCM340684.xlsx Technical Conformance Guide Study Data Technical Conformance Guide v3.0 http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/UCM384744.pdf Validation Rules FDA Specific SEND/SDTM Validation Rules http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/UCM423479.xls Gateway User Guide Electronic Submissions Gateway User Guide http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm334359.htm

参考資料 ① No. タイトル URL 言語 発行元・作成者 備考 1 CDISC HP http://www.cdisc.org/ 英語 参考資料　①　 No. タイトル URL 言語 発行元・作成者 備考 1 CDISC　HP http://www.cdisc.org/ 英語 CDISC 2 CDASH v1.1 http://www.cdisc.org/cdash CDISCによって開発されたCDASHに関する情報 3 CDASH User Guide http://www.cdisc.org/cdash-user-guide CDASHの実装例が記載されている 4 CDISC webinar http://www.cdisc.org/webinars CDISCが公開している動画サイト「一般公開」と「CDISCメンバー限定」の2種類があり、それぞれ毎月1回（日本時間 深夜）に開催 5 Past Webinar Links http://www.cdisc.org/cdisc-webinar-links 過去に実施されたプレゼン資料の入手と動画の視聴が可能。 （但し、ある期間を過ぎると削除されることもあるので要注意） 6 CDISCの概要と普及への取り組みについて http://www.pmda.go.jp/files/000160075.pdf 日本語 製薬協 医薬品評価委員会　データサイエンス部会 7 CDISCが変える臨床試験 http://www.jpma.or.jp/information/evaluation/publishing_center/pdf/018.pdf 製薬協 医薬品評価委員会　統計・DM部会 CDISC導入のメリットやCDISC標準に対する世界の認識、CDISC標準導入に向けた（緊急）提言などが書かれている

参考資料 ② No. タイトル URL 言語 発行元・作成者 備考 8 CDISC・電子データ提出関連文書リソース集 2016年4月第2版 参考資料　②　 No. タイトル URL 言語 発行元・作成者 備考 8 CDISC・電子データ提出関連文書リソース集 2016年4月第2版 http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/cdisc_2_01.pdf 日本語 製薬協医薬品評価委員会　データサイエンス部会 9 症例報告書のデータ項目を定めたCDASH標準の解説 http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/cdash.pdf 製薬協・日本CRO協会、J3C/CJUG による合同タスク データ標準の全般的な説明と、CDASHが定めた個々のデータ項目の解説から構成されている 10 CDISC標準へのUMINの取り組み http://www.umin.ac.jp/cdisc/ UMIN UMINが開催するCDISC標準入門セミナー 11 J3C　HP http://wiki.cdisc.org/pages/viewpage.action?pageId=18580345 J3C 12 CJUG http://wiki.cdisc.org/pages/viewpage.action?pageId=18580363 CDISC日本ユーザグループ（CJUG）による公開されている活動成果物