シミュレーション演習 狙い 初日 イントロ 2日目 プローブと信号 3日目 実験結果からの数理モデル作成 2019/1/17 シミュレーション演習　狙い 初日　イントロ 2日目　プローブと信号 3日目　実験結果からの数理モデル作成 4日目　時間パターンに対する選択的応答 5日目　スイッチ応答とメモリ 6日目　振動現象 Hill equation, bistability, hysteresis, Optimal stimulus, step response (low path filter), oscillation/wave, 夏はそれぞれの振る舞いをsimulationと実験それぞれを交えて話をする。

細胞運命決定機構 ANALOG DIGITAL (アナログ・デジタル変換) Stimuli Conversion Fate ANALOG DIGITAL 010100101110101001011010101011010100011101010010101110101001011101010010110101010110101000111010100101011101001101101001011111010100111010010110 Graded input... … binary output. “How intense the stimulus/stimuli?” “To divide or not; to differentiate or not; to de-differentiate or not.”

Xenopus Oocyte Maturation Sustained MAPK activation アナログ・デジタル変換 progesterone Eggs; competent for fertilization Stage VI oocytes Sustained MAPK activation oocyte maturation G2-like state (meiosis I) metaphase (meiosis II)

nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade Science Vol. 280, pp. 895-898, 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade Science Vol. 280, pp. 895-898, 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade Science Vol. 280, pp. 895-898, 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

nth order reaction (4) 例3：MAP kinase cascade 一つ一つの細胞では nH > 42 えっ、42次以上？ その正体は！ Science Vol. 280, pp. 895-898, 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder

反応素過程とそのネットワークの特徴的振る舞い（１） ネットワークの形成 2019/1/17 反応素過程とそのネットワークの特徴的振る舞い（１） ネットワークの形成 Activation Molecule Inhibition 簡単な素過程の組み合わせ概念 〇 Feedforward activation inhibition Synergy Diversion nth order reaction 〇 Feedback positive feedback loop negative feedback loop

スイッチ応答：単安定と双安定 単安定応答 双安定応答 2. Circuit Engineering Genetic Circuits どちらも一見閾値現象っぽいけど、よく見ないとだまされる｡ どうやって調べたらいいの？ 単安定応答 双安定応答

Positive Feedback Loop 2019/1/17 Positive Feedback Loop 例3：MAP kinase cascade Science Vol. 280, pp. 895-898, 1998 James E. Ferrell Jr.* and Eric M. Machleder Nature Vol. 426, pp. 460-465, 2003, Wen Xiong & James E. Ferrell Jr

Positive feedback loop 2019/1/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Sorbitol MEKK1,4 MLK ASK (MAP KKK) MKK4/7 (MAP KK) JNK (MAP K) Curr. Biol. Vol. 11, pp. 1176-1182, 2001 Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

Positive feedback loop 2019/1/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade 理論からの振る舞いの予測 Positive feedback loopあり、なしでの振る舞いの違い 単安定 双安定 : Hysteresisあり DEMO Feedback.g Curr. Biol. Vol. 11, pp. 1176-1182, 2001 Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

Positive feedback loop 2019/1/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Curr. Biol. Vol. 11, pp. 1176-1182, 2001 Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

Positive feedback loop 2019/1/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Positive feedback loopの振る舞い Bistability (all or none) Hysteresis, 双安定 Loopをcutすれば、単安定 DEMO next p Feedback.g and loop cut Curr. Biol. Vol. 11, pp. 1176-1182, 2001 Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

Positive feedback loops 2019/1/17 Positive feedback loops Positive Feedback LoopのBistabilityの解析 kinase1 Activator sub1 Phosphatase kinase2 sub2 Phosphatase DEMO　feedback.g

Positive feedback loopと双安定性（Bistability） 2019/1/17 Positive feedback loopと双安定性（Bistability） Nullcline Sub2- P Sub1- P

Positive feedback loop 2019/1/17 Positive feedback loop 例１: JNK cascade Positive feedback loopの振る舞い Bistability (all or none) Hysteresis, 双安定 Loopをcutすれば、単安定 Curr. Biol. Vol. 11, pp. 1176-1182, 2001 Christoph P. Bagowski and James E. Ferrell, Jr.

Ozbudakらは2変数の式で ポジティブ・フィードバックをモデル化した TMGout (Xout) + TMGin (x) LacY-GFP (y) LacI Ozbudak et al. (2004) Nature の モデルを簡略化したもの TMG (methyl-β-D-thiogalactopyranoside) LacYによって取り込まれ、LacIを阻害する

ヒステリシス (Hysteresis) y (LacY-GFPend) Xout(TMGout) Ozbudak et al. (2004) Nature Xout(TMGout) y (LacY-GFPend)