Central Dogma Epigenetics 遺伝子発現の制御 ジェネティックスとエピジェネティクス Genetics　Epigenetics あるいは セントラルドグマと後天的DNA修飾 Central Dogma　Epigenetics　　

DNA塩基のメチル化による遺伝子発現の変化

活発に転写 されている遺伝子のプロモーター領域は一般に低メチル化状態にあり、それに対して、不活性な遺伝子は高度にメチル化されている。

DNAのメチル化とエピジェネティクス X染色体不活化 　　哺乳類の雌は性染色体XX 　　　　一方は母親から、他方は父親から 　　　　　XXのどちらかが不活性である。 　　　　　父方のXが不活性な細胞と母方のXが不活性な細胞とに分かれる。 遺伝的刷り込み（ゲノムインプリンティング） 　　母由来の遺伝子と父由来の遺伝子で働きが違うこと 　　　　　　　　　　（どちらかが不活性化されている）

刷り込みの概念図 BB BMBM BMBM bb B:優性遺伝子 b：劣性遺伝子 BM：メチル化によるサイレンシング BBM BBM BMb BMb Martinら (1995)

住商バイオサイエンスのカタログより

クロマチン構造のリモデリングとヒストンアセチル化 ヒストンは活性化クロマチン部位では高度にアセチル化され，反対に不活性化クロマチン部位では低アセチル化状態である． クロマチン構造：真核生物の染色体構造はヒストンH2A,H2B,H3,H4それぞれ2分子からなる八量体（コアヒストン）に長さ約150bpのDNAが1.75回転巻きついたDNA-ヒストン複合体からなるヌクレオソーム構造を基本単位とし，さらにヌクレオソームが数珠状に連なった高次構造が出来上がる．したがって，転写因子がDNAと相互作用するためにはクロマチン構造の局部的構造変化あるいはヌクレオソーム構造の破壊（クロマチンリモデリング）が必要であり，転写制御の重要なステップと考えられている．また，クロマチン構成成分であるヒストンのアセチル化による転写活性やDNAのメチル化とカップルしたヒストンのメチル化による転写抑制化，さらに最近ではヒストンのメチルかによる転写活性化および抑制化など，ヒストンやDNAの修飾による転写抑制機構の一端が分子レベルで解明され始め，クロマチンを介した転写制御の研究は新たな局面を見せるようになった． ヒストンは活性化クロマチン部位では高度にアセチル化され，反対に不活性化クロマチン部位では低アセチル化状態である．では，いかにしてヒストンのアセチル化によって転写が活性化されているのか． ©Kameue

エピジェネティックコード Narlikarら(2002) 最近の研究で，クロマチンを介した転写活性化にはクロマチンリモデリング因子とヒストンアセチル化酵素が互いに強調して働いている例が示されている．クロマチンリモデリング因子やヒストンアセチル化酵素は，転写因子との直接的な相互作用を介して標的遺伝子のプロモーター近傍にリクルートされてくることが知られている． エピジェネティックな転写抑制機構には，DNA メチル化とヒストンの翻訳後修飾（アセチル化・メチル化）が関与している.DNAメチル化は哺乳類ゲノムを生理的に修飾する唯一の機構であり,DNAメチル化酵素（DNMT）のファミリーによって触媒されている.当初,DNAメチル化自体が転写因子の結合を阻害することで,遺伝子発現が抑制されると考えられていた.しかしながら，メチル化CpG を特異的に認識して作用するメチル化DNA 結合蛋白質（methylated DNA－binding domain［MBD］protein）の存在が明らかになった．MBDはヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase：HDAC）やクロマチン変換にかかわる複合体（SIN3，Mi－2/NuRD）と直接にかかわっている．このように，DNA メチル化はMBD 蛋白質を介してヒストンの脱アセチル化と高次のクロマチン構造に大きな影響を与えている．MBD 蛋白質はさまざまなヒストン修飾酵素をリクルートすることが明らかになりつつあり，ヒストンメチル化酵素（histone methylase：HMT）との関連も示唆されてきた． これらはDNAメチル化からヒストン修飾への経路があることを示している.後述する HDAC 阻害剤で処理した細胞ではヒストン高アセチル化状態が誘導されるが，いくつかのDNA 領域で脱メチル化が見出されている．このようにエピジェネティクスのシステムが多様にクロストークしながら遺伝子発現が制御されており，これら複合体や分子群のそれぞれがエピジェネティクス作用薬を開発するうえでの重要なターゲットになりうると考えられる． Narlikarら(2002)

DNAのメチル化 ヒストンの脱アセチル化 クロマチンの 　　弛緩 転写 抑制 転写 促進 クロマチンの 　　凝集 DNAの脱メチル化 ヒストンのアセチル化 西野ら２００３を改変

遺伝子発現の制御 セントラルドグマ DNA X　転写阻害 　　　　 (アンチセンスオリゴヌクレオチド、ポリメラーゼ阻害剤） mRNA X　mRNA不活化 　　（アンチセンスRNAi） タンパク合成 X　リボゾームのタンパク合成阻害 （多くの抗生物質　リボゾームタンパク質への結合）