シミュレーション演習 狙い 初日 イントロ 2日目 プローブと信号 3日目 実験結果からの数理モデル作成 2019/4/24 シミュレーション演習　狙い 初日　イントロ 2日目　プローブと信号 3日目　実験結果からの数理モデル作成 4日目　時間パターンに対する選択的応答 5日目　スイッチ応答とメモリ 6日目　振動現象 Hill equation, bistability, hysteresis, Optimal stimulus, step response (low path filter), oscillation/wave, 夏はそれぞれの振る舞いをsimulationと実験それぞれを交えて話をする。

ERKの時間波形が異なるだけで異なる現象を制御 2019/4/24 細胞運命決定機構：増殖と分化のスイッチ 現象を分子に帰着せさることができない！ ERKの時間波形が異なるだけで異なる現象を制御 EGF 　　一過性 ERK 活性化 　　増殖 Time EGF or NGF エンコード デコード NGF 　　持続性 ERK 活性化 　　　分化 具体的に取り上げる現象はPC12細胞における細胞運命決定機構です。 PC12cellにEGF刺激を加えますと一過性ERK, 細胞増殖 NGF,持続性ERK、細胞分化 このようにERKの波形が異なるだけで細胞が増殖したり、分化できたりします。 この問題は、二つに分割できて、EGFとNGFのどういう情報をそれぞれ一過性と一過性および持続性の波形にエンコードするか、もう一つはそれぞれの波形をどうデコードすれば細胞の増殖と分化を誘導できるかです。 私たちはすでにこのエンコードの仕組みについて明らかにしております｡ PC12 cells （precursor of neuron）

RasとERKの一過性活性化 EGF NGF Transient ERK activation 2019/4/24 RasとERKの一過性活性化 Transient ERK activation EGF Sustained ERK activation NGF ERKの

Rasの一過性活性化 pR GAP GEF Ras 遅い不活性化 早い活性化 GEF: 早い活性化 GAP: 遅い不活性化 2019/4/24 Rasの一過性活性化 SOS GAP Ras GAP Ras GEF pR 遅い不活性化 早い活性化 To cut the long story short, we experimentally found that the transient Ras activation depends on the fast SOS activation and slow RasGAP activation, but not on the receptor internalization nor the negative feedback loop. To understand the mechanism of the transient Ras activation further, we developed the simple model of the Ras systems in the next slide. GEF: 早い活性化 GAP: 遅い不活性化 Rasの一過性活性化

モデル縮約 : Ras のシンプルモデル Rasのシンプルモデル GEF: 早い活性化 GAP: 遅い不活性化 Rasの一過性活性化 GAP SOS EGFR RasGAP Ras GAPi pR GEFi GEF Rasi GAP To cut the long story short, we experimentally found that the transient Ras activation depends on the fast SOS activation and slow RasGAP activation, but not on the receptor internalization nor the negative feedback loop. To understand the mechanism of the transient Ras activation further, we developed the simple model of the Ras systems in the next slide. GEF: 早い活性化 GAP: 遅い不活性化 Rasの一過性活性化

シンプルErkモデル －Rasモデル－ GEFi GEFa S Rasi Rasa GAPi GAPa ＊Ras_modelとして保存 分子間相互作用 k1 = 0.5 初期濃度：0 GEFi GEFa 酵素反応 初期濃度：1 k2 = 5 k5 = 0.05 S Rasi Rasa 定数：1 初期濃度：1 k6 = 100 初期濃度：0 k4 = 0.005 酵素反応 GAPi GAPa 初期濃度：1 初期濃度：0 k3 = 0.0005 分子間相互作用 ＊Ras_modelとして保存

実験結果からパラメータを決める t y k=a k=b t y k=a k=b + < +

モデルの出力（シミュレーションで得られる分子の時間波形）と，データ点の差 評価関数 モデルの出力（シミュレーションで得られる分子の時間波形）と，データ点の差 ○残差 ○残差2乗和 ユークリッド距離に相当 t y データ点 モデルの出力 残差2乗和を評価関数として，最小にするようにパラメータを決める方法を最小2乗法という．残差に重みを付けるなどして，より一般的な残差2乗和を用いる場合もある．