EWTOPIA75 高LDLコレステロール血症を有するハイリスク高齢患者 （75歳以上）に対するエゼチミブの脳心血管イベント発症

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1 EWTOPIA75 高LDLコレステロール血症を有するハイリスク高齢患者 （75歳以上）に対するエゼチミブの脳心血管イベント発症
Ezetimibe Lipid LoWering Trial On PreventIon of Atherosclerosis in 75 or Older 高LDLコレステロール血症を有するハイリスク高齢患者 （75歳以上）に対するエゼチミブの脳心血管イベント発症 抑制効果に関する多施設共同無作為化比較試験 ＜主催＞ 　　日本老年医学会 　　財団法人パブリックヘルスリサーチセンター 　　　（生活習慣病臨床研究支援事業） ＜協力＞　 　　日本動脈硬化学会

2 選択基準 選択基準 75歳以上（登録時の年齢） 外来通院可能 高LDLコレステロール血症患者 （血清LDLコレステロール≧140mg/dL）
男女は問わない ・空腹時採血 ・脂質異常症治療薬は、 　4週間以上服用していない 　状況で検査 　　・スタチン 　　・フィブラート 　　・プロブコール（8週） 　　・ニコチン酸 　　・陰イオン交換樹脂（レジン） 　　・エゼチミブ（ゼチーア） ・Friedewaldの式 　LDL-c=TC-（HDLc+TG/5） ・TG400mg/dL以上は除外。 7つのうちの少なくとも １つを満たす 1. 糖尿病を有する患者 2. 高血圧を有する患者 3. 低HDL-C血症を有する患者 4. 高TG血症を有する患者 5. 喫煙 6. 脳梗塞の既往を有する患者 （発症時に有症候性、画像で確認） 7. 末梢動脈疾患を有する患者

3 除外基準 ・ TGが400mg/dL以上 ・ 心筋梗塞の既往 ・ 冠血行再建術（PCI、CABG）の治療歴
EWTOPIA75-Kyushu・EWTOPIA75 除外基準 ・　TGが400mg/dL以上 ・　心筋梗塞の既往 ・　冠血行再建術（PCI、CABG）の治療歴 ・　治療が必要な狭心症（狭心症確定診断）　 ・　脳卒中発症後6ヵ月未満　 ・　重篤な腎障害　（血清クレアチニン値3.0mg/dL以上）　 ・　重篤な肝障害 ・　悪性腫瘍（悪性腫瘍既往5年未満） ・　認知症　 ・　家族性高コレステロール血症　 ・　心房細動（発作性心房細動については登録前1年以内に症状があった場合）　 ・　エゼチミブに対する過敏性 ・　他の治験に参加中 ・　その他、本研究に不適当と担当医が判断した患者 　　　　（甲状腺機能低下症治療中、ネフローゼ症候群　など）

4 試験デザイン PROBE ランダム化 ・75歳以上（登録時の年齢） ・外来通院可能 ・高LDLコレステロール血症患者
　（血清LDLコレステロール≧140mg/dL） ・男女は問はない 多施設共同、前向き、ランダム化 オープン、評価者盲検、試験 PROBE 割付調整因子 （最小化法） 1. 施設 2. 年齢 3. 男／女 4. LDL-Cレベル 食事指導は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007（日本動脈硬化学会）Step1に準じる 原則として、高LDLコレステロール血症に対する治療法の変更はおこなわない。治療上やむをえないと担当医が判断した場合、エゼチミブ以外の脂質異常症治療薬の追加投与をおこなうことは認める。 他の併存疾患に対する治療は、 十分におこなう。 ランダム化 【非投薬群】 食事指導 【投薬群】 食事指導 ＋ エゼチミブ10mg/日 最長7年追跡 主要評価項目 副次評価項目

5 試験期間、予定症例数 登録期間：2009年1月より2012年12月まで 追跡調査終了時：最終登録症例の試験開始から3年後
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（2015年12月終了） 追跡期間：2009年1月より追跡調査終了時まで 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（最短3年間、最長7年間） 【目標症例数】 　　　6000例 参加予定施設　700施設 　　投薬群：食事指導＋エゼチミブ10mg/日　 3000例 　非投薬群：食事指導　　　　　　　　　　　 3000例 【設定の根拠】 　　　登録期間：2年、追跡期間：3年（試験期間は合計5年） 　　　ハザード比：0.75（相対リスク減少25%） 　　　非投薬群での主要エンドポイント発症率：3%/年 　　　追跡打ち切り率：全体で20% 　　　Alpha：0.05（両側） 　　　検出率：90%

6 1年目、2年目、3年目、4年目、５年目、６年目、７年目
調査項目・時期 1年目、2年目、3年目、4年目、５年目、６年目、７年目 随時 ●必須： 血清総コレステロール、HDLコレステロール、 トリグリセリド、ALT、AST、γ-GTP、クレアチニン、CPK、空腹時血糖、LDLコレステロール（計算）、 non-HDLコレステロール（計算） ●必須： 白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、血小板数、 血清アルブミン、BUN、尿酸、尿蛋白（定性）

7 主要評価項目 複合脳心血管イベント 心突然死 致死性心筋梗塞 非致死性心筋梗塞 冠血行再建術(PCIまたはCABG)
　　心突然死 　　致死性心筋梗塞 　　非致死性心筋梗塞 　　冠血行再建術(PCIまたはCABG) 　　致死性脳卒中（脳梗塞+脳出血） 　　非致死性脳卒中（脳梗塞+脳出血）

8 副次評価項目 副次評価項目-1 複合心イベント（心突然死、または、致死性心筋梗塞、 または、非致死性心筋梗塞）
心突然死　全心筋梗塞　致死性心筋梗塞　非致死性心筋梗塞 冠血行再建術(PCIまたはCABG) 全脳卒中（脳梗塞＋脳出血）　致死性脳卒中　非致死性脳卒中 全脳梗塞　致死性脳梗塞　非致死性脳梗塞　TIA 全脳出血　致死性脳出血　非致死性脳出血 頸動脈血行再建術(CASまたはCEA) 末梢動脈血行再建術(PPIまたはバイパス術) 大動脈解離　大動脈瘤破裂　大動脈瘤手術

9 副次評価項目 副次評価項目-2 全死亡 脳心血管死（心突然死、または、致死性心筋梗塞、 または、致死性脳卒中） 非脳心血管死 悪性腫瘍死
全入院（入院日数も調査） 脳心血管疾患による入院（原因を調査） 非脳心血管疾患による入院（原因を調査） 新規の悪性腫瘍診断 大腿骨頸部骨折 認知症の診断 ADL（老研式活動能力指標） 認知機能、うつ状態(MMSE、GDS15)（一部の施設） 施設入所 経済効果（入院病名、日数を使用）

10 老年病専門医更新単位の認定 日本老年医学会のポイントが付与されます 1症例＝1ポイント （追跡調査完了時にさらに1ポイント）
※詳細は学会事務局、学会ホームページにて 　 ご確認ください。

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サブスタディ EWTOPIA75-Kyushu 目的：コレステロール吸収と合成マーカー、炎症マーカー、酸化脂質などを測定し、エゼチミブ投与との関連及び脳心血管イベント発症抑制効果との関連を明らかにする 対象：　EWTOPIA75の対象患者のうち本サブスタディに同意を得られた患者 国際医療福祉大学大学院　福岡治験管理室　EWTOPIA75-Kyushu試験事務局

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測定項目及びスケジュール（全て集中測定、ＳＲＬ他） 1）測定項目 ①コレステロール吸収・合成マーカー：シトステロール、カンペステロール、コレスタノール、ラソステロール ②炎症マーカー：高感度CRP、総ビリルビン ③リポ蛋白：LDL-C（直接法）、TC, HDL-C, TG、RLPコレステロール、Small dense LDL、酸化リン脂質、 　　酸化コレステロール, アポＡ－1, アポB ④心機能： NT-proBNP ⑤安全性：ALT (GPT), AST (GOT), 血清クレアチニン, CPK 　 ⑥糖代謝：IRI (沖縄のみ） 2）採血時期 　　治療開始前と6ヶ月後の2回　 国際医療福祉大学大学院　福岡治験管理室　EWTOPIA75-Kyushu試験事務局

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3.　評価項目 ●　エゼチミブ投与との関連 ●　脳心血管イベント発症予防効果との関連 国際医療福祉大学大学院　福岡治験管理室　EWTOPIA75-Kyushu試験事務局

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4. 症例数　1000例　 　（500エゼチミブ、500エゼチミブ無投与） IRB：国際医療福祉大学 6. データ解析担当 　　古野　純典 教授 　　九州大学大学院医学研究院 予防医学分野 国際医療福祉大学大学院　福岡治験管理室　EWTOPIA75-Kyushu試験事務局