試験のデザイン法 ニコラス・P・ポリゾス医学博士

症例シリーズ、症例報告、ガイドライン、専門家の意 見 試験の種類とエビデンスのレベル RCT RCTのメタ分析 コホート、症例比較試験、横断調 査 症例シリーズ、症例報告、ガイドライン、専門家の意 見 レベルI レベルII レベルIII

どの種類の試験を実施すべきか。

それは、何を求めているかによる。

試験の一般的な種類 観察： 関連性や関係性を調査 介入: （臨床試験） 特定の治療プロトコールの有効性を検証

観察的試験 横断試験 症例比較試験 コホート研究

横断試験

横断調査 特定の時点での巡航集団を「切り取る」 目的 急性または慢性症状の広がりにアクセス 人口の特性間の関連性を確認

横断試験の例 血液型と卵巣温存患者の関係 血液型の判定 FSHレベルの判定 Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013 

症例比較試験

症例比較試験（1） 症例（疾患を有する患者） 対照（疾患のない患者） 利点: 症例比較試験は、シンプルで構成しやすい 2群を手とろすぺくてぃぶにレトロスペクティブ比較 結果の予測因子を同定することが目的

症例比較試験（２） (?) (?) 曝露 疾患 症例 (存在する) 試験責任医師 対照 (存在しない) レトロスペクティブコホート 例： BMI 例： 子宮内膜症 レトロスペクティブコホート

深部浸潤子宮内膜症は、低い体格指数（BMI）と著明に関連している：476症例による症例比較試験 症例―子宮内膜症 対照―子宮内膜症ではない BMIの差を確認

コホート研究

コホート研究 特定のコホートを追跡 コホートとは、限定された期間内に同一の特性または経験を共有する人々の集団 利点: 因果関係およびマーカーの予測能を検証できる

コホート研究―レトロスペクティブ はい いいえ 曝露 疾患アウトカム (?) 試験責任医師 (?) レトロスペクティブコホート 例： AMH値 例： 妊娠アウトカム レトロスペクティブコホート

レトロスペクティブコホートの例 IVF/ICSIに対しコリフォリトロピンαで治療した女性の卵巣の応答性の予測因子。Polyzos et al., Fertil Steril 2013 GnRHアンタゴニストで治療した卵母細胞のドナーにおける卵巣応答性の評価に対する抗ミュラー管ホルモン。Polyzos et al., RBMonline 2013 患者の記録をレトロスペクティブに検証 記録されたAMH値 妊娠した患者と妊娠しなかった患者を確認

コホート研究―プロスペクティブ (?) (?) 曝露 疾患アウトカム はい 試験責任医師 いいえ レトロスペクティブコホート 例： AMH値 妊娠アウトカム レトロスペクティブコホート

クエン酸クロミフェン投与多嚢性卵巣症候群患者における抗ミュラー管ホルモン循環の予測値： プロスペクティブコホートの例 クエン酸クロミフェン投与多嚢性卵巣症候群患者における抗ミュラー管ホルモン循環の予測値： プロスペクティブ観察研究Mahran et al., JCEM 2013 治療開始前に患者をプロスペクティブに登録 AMH値を記録 何人が応答したかを評価するために、循環の終了を待つ

臨床試験

臨床試験の種類 ランダム化と非ランダム化 治療群―対照群ありまたはなし 薬剤または介入の安全性および有効性を検証

臨床試験：第I～IV相 第I相 10～15人の小規模グループへの安全性検証 第II相 100人以下の患者に対して有効性を確認する予備試験

臨床試験：第I～IV相 第III相 第IV相 100人超の患者による大規模グループによる、効果の統 計学的確認および副作用の発生率 市販後試験―微調整、および非常に大規模な集団から 新しく珍しい所見を得る

ランダム化臨床試験 レベルIのエビデンス

ランダム化比較対照試験 説明: 適格性評価および募集後、試験を開始するた めの介入の前に、試験で使用される1つ以上 の治療群にランダムに割り付けられる。

ランダム化比較対照試験 利点: RCTは、ヘルスケアポリシーおよび実践に影 響を与えるエビデンスのヒエラルキーにおける 科学的エビデンスを形成するのに最も信頼性 が高いと考えられている。

ランダム化比較対照試験 デメリット: コスト 時間 珍しいイベント

臨床、特にランダム化試験をデザインするのは… … そんなに簡単か。

その可能性はある・・・

治験実施計画書 ... おそらく、あなたの試験で最も重要なこと

適切な治験実施計画書 調査の疑問―根拠 正確な試験デザイン 組み入れ―除外基準 ランダム化の手順、割り付けの秘密、盲検化 血液サンプリングおよびモニタリングのタイミン グ 明確に定義された介入

適切な治験実施計画書 主要アウトカム 適切な統計学的分析 試験の実施可能性 データ管理 倫理的配慮

調査の疑問および仮説 シンプルー1つの質問と1つの答え 入手可能なエビデンスに従う 自分に問う： なぜこの試験に価値があるのか。 これにより臨床実践に変化はあるか。

試験デザイン 並行群間 クロスオーバー 各参加者は、ランダムにグループに割り付けられ、すべ ての参加者が介入を受ける（または受けない） Over time, each participant receives (or not), an intervention in a random sequence. 時間の経過により、各参加者はランダムな順序で介入を 受ける（または受けない）

試験デザイン クラスター 既存の参加者のグループ（例：村、学校）がランダムに介 入を受ける、または受けない群に選択される。

試験デザイン（３） ファクトリアル 各参加者は、特定の介入の併用または非介入群にラン ダムに割り付けられる （例：グループ1はビタミンXおよびビタミンY投与、グルー プ2はビタミンXおよびプラセボYを投与、グループ3はプ ラセボXおよびビタミンYを投与、グループ4はプラセボX およびプラセボYを投与）

含まれる集団は… 明確に定義 募集が簡単 追跡が簡単 集団を代表すると推定されるサンプル

卵巣反応不良に対して41の定義を使用した47 件のランダム化試験 同様の定義を使用した3件を超えない試験 不明確な集団… 再現不可能な結果 卵巣反応不良に対して41の定義を使用した47 件のランダム化試験 同様の定義を使用した3件を超えない試験 同一の調査群を使用していても定義が異なる 試験 卵巣応答不良の治療に対するランダム化試験の系統的レビュー： トンネルの最後に光はあるか 卵巣応答不能とは誰のことか。

ランダム化の手順（１） シンプルなランダム化 ブロックランダム化 コンピュータが生成したリスト

ランダム化の手順（2） 割り付けシーケンスの生成 シーケンスが選択バイアスを防ぐものである場合、適切であ る：コンピュータにより生成されたランダムな数字、ランダム な数字の表、ロットの図または封筒、コインを投げる、カード を混ぜる、サイコロをふるなど。 予後に関連する可能性のあるシーケンスおよびそれによっ て選択バイアスが入り込む場合、不適切である：記録番号 の症例、出生日、入院日、月、または年など。 Juni P et al., BMJ 2001

患者が試験にナイル前に、割り付けられる治 療が分からないように、ランダム化のプロセス を守る手順 ランダム化および患者の割り付けの秘密化 患者が試験にナイル前に、割り付けられる治 療が分からないように、ランダム化のプロセス を守る手順 確実にする方法 連続番号、不透明な封筒（SNOSE） 連続番号の振られた容器 薬局がコントロールするランダム化 中央ランダム化 Juni P et al., BMJ 2001

ランダム化および患者の割り付けの秘密化（続き） 割り付けシーケンスの生成 シーケンスが選択バイアスを防ぐものである場合、適切であ る：コンピュータにより生成されたランダムな数字、ランダム な数字の表、ロットの図または封筒、コインを投げる、カード を混ぜる、サイコロをふるなど。 予後に関連する可能性のあるシーケンスおよびそれによっ て選択バイアスが入り込む場合、不適切である：記録番号 の症例、出生日、入院日、月、または年など。 Juni P et al., BMJ 2001

ランダム化および患者の割り付けの秘密化（続き） 割り付けシーケンスの生成（続き）: 患者および患者を登録する治験責任医師が、割り付けを予 見し、そのために選択バイアスが入り込む場合、不適切：割 り付けシーケンスの不適切な生成に基づく手順、変更、その 他のシールされていない非不透明な封筒など。 Juni P et al., BMJ 2001

試験参加者、介助者またはアウトカム評価者に対し、（ランダム化により）どの介入を受けたかを分からなくする。 ランダム化および被験者の「盲検」状態 試験参加者、介助者またはアウトカム評価者に対し、（ランダム化により）どの介入を受けたかを分からなくする。 種類 単盲検 二重盲検 非盲検

ランダム化の強度 患者および患者を登録する治験責任医師が、割り付けを予見し、そのために選択バイアスが入り込む場合、不適切：割り付けシーケンスの不適切な生成に基づく手順、変更、その他のシールされていない非不透明な封筒など。 Juni P et al., BMJ 2001

（重篤な）有害事象が生じた場合はいつでも 患者のモニタリング 初回コンサル テーション 刺激日 評価 1 2 3 4 6 7 8 10 hCG 日 OPU ET OPU +   14 日 ET +  35‑42 日 ET +   49- 56 日 サイク ル中止 臨床評価：バイタルサ インおよび体重 X 妊娠検査 臨床検査 （現地ラボ）: - 化学／血液学 - FSH, LH, E2, P - AMH USS ART 手順 以前のまたは併用薬 以前のまたは併用薬はすべて使用する （重篤な）有害事象 （重篤な）有害事象が生じた場合はいつでも サイクルサマリー サイクル中止または終了時 被験者の状態 試験の中止または終了時

明確に定義された介入 入院日数 薬剤 1 2 3 4 5 6 7 8 10 試験群 薬剤A X 薬剤B 参照群 薬剤C 薬剤D 両群 薬剤E

主要アウトカムを評価する正確なタイミング 副次的アウトカムを選択してもよい 代理アウトカムを選択しない 例：妊娠―卵母細胞や胎芽ではない 主要アウトカムの選択 腫瘍アウトカムを選択する 主要アウトカムを評価する正確なタイミング 副次的アウトカムを選択してもよい 代理アウトカムを選択しない 例：妊娠―卵母細胞や胎芽ではない Juni P et al., BMJ 2001

検出力：どれくらいサンプルサイズが必要か。 算出は以下に基づく サンプルサイズの算出 検出力：どれくらいサンプルサイズが必要か。 算出は以下に基づく 検出力80％と予測、有意レベルはP＜0.05 以前のエビデンスに基づき、募集するサンプルを推定 非現実的な推測に基づいたサンプルサイズを作成しない 治験実施計画書作成中、使用した統計を記 載する。

「あなたの番号の後ろにいる人間」を誰にするか。 あらゆる臨床試験の場面で重要 統計学的分析を行う 「あなたの番号の後ろにいる人間」を誰にするか。 あらゆる臨床試験の場面で重要 誤った分析＝誤った結果 不適切な検査＝有効でない試験 統計学的な誤りは、あなたの研究を危険にさらす

試験実施の実行可能性を決定する リソースは入手可能か（資金、人員） 適切な数の患者を募集できるか。 患者（被験者）を簡単に追跡できるか。

データ管理 症例報告フォーム （CRF） 抽出データ用の統一フォーム

倫理的配慮 治験審査委員会（IRB） 倫理審査員会（ERB）の承認 インフォームドコンセント 治験登録 治験依頼者認定

11. 倫理的配慮 IRBの承認 インフォームドコンセント 国の監督当局の容認 治験登録 治験依頼者

治験審査委員会（IRB）の承認 すべての治験実施施設は、（法および規制により）、 IRBに該当する試験が倫理的に実施されるかの評価 を受ける。 治験実施計画書を提出し、治験を実施する前に容認 を待つ。 治験実施施設に対する指示に従い、詳細な根拠、集 団、介入および試験の目的について説明する。

患者に適切に伝える… 文書による同意を得る… 治療に関する非常に詳細な情報（薬剤、期間、手順） 現在のゴールドスタンダード 新しい治療法が示すと思われる差異への期待 科学的用語を避ける…患者に理解させる（6～8年生レベル） 可能性のある副作用のリストと責任者 署名を得る。通常承認が必要

国の監督当局から容認を得る ヒト用医薬品に責任を持つ規制当局 医薬品または機器のみ 国の監督当局からの容認を得ずに、医薬品の治験を行うことは違法である。

治験を登録しよう！ 関連するIRBの承認を得たら、治験登録（例： clinicaltrials.gov）にあなたの治験を登録する。 出版については、大半の雑誌では、治験実施 前に治験の登録が必要

業界からの直接・間接に得る資金に関する宣言 ICJMEは、試験に関連する（またはしない）利益の相反の可能性、保守サイドの誤りを報告するよう提案してる。 業界基金は報告が必要

治験審査委員会（IRB）の承認 すべての治験実施施設は、（法により）、IRBに 該当する試験が倫理的に実施されるかの評価 を受ける。 治験実施計画書を提出し、治験を実施する前 に容認を待つ。 治験実施施設に対する指示に従い、詳細な根 拠、集団、介入および試験の目的について説 明する。

患者に適切に伝える… 文書による同意を得る… 治療に関する非常に詳細な情報（薬剤、期間、手順） 現在のゴールドスタンダード 新しい治療法が示すと思われる差異への期待 科学的用語を避ける…患者に理解させる（6～8年生レベル） 可能性のある副作用のリストと責任者 署名を得る。

公的治験登録にあなたの治験を登録する(1) 関連するIRBの承認を得たら、治験登録にあ なたの治験を登録する。 出版については、大半の雑誌では、治験実施 前に治験の登録が必要

公的治験登録にあなたの治験を登録する(2) 臨床試験のために利用可能なレジストリ オーストラリアおよびニュージーランド(ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au) ブラジル臨床試験レジストリ(ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br) 中国臨床試験レジストリ(ChiCTR) (http://www.chictr.org) 臨床試験情報センター(CRiS)、大韓民国(http://cris.cdc.go.kr) 臨床試験レジストリ―インド(CTRI) (http://ctri.nic.in) キューバパブリック臨床試験レジストリ(RPCEC) (http://registroclinico.sld.cu) 欧州連合臨床試験登録(EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/)

公的治験登録にあなたの治験を登録する(3) 臨床試験のために利用可能なレジストリ ドイツ臨床試験登録(DRKS) (http://www.drks.de) イラン臨床試験レジストリ(IRCT) (http://www.irct.ir/) 日本UMIN-CTR (http://umin.ac.jp) オランダ、Trialregister.nl 米国、ClinicalTrials.gov インターナショナル、ISRCTN.org パンアフリカ臨床試験レジストリ(PACTR) (http://www.pactr.org/)

業界からの直接・間接に得る資金に関する宣言 ICJMEは、試験に関連する（またはしない）利益の相反の可能性を報告するよう提案してる。 業界基金は報告が必要

ランダム化臨床試験 ありがとうございました。