健常労働者集団における喫煙とCKD発症の関連性 ―6年間の縦断的観察 登坂由香、石崎昌夫、山田裕一（金沢医科大学衛生学） 田畑正司（石川県予防医学協会） 宮尾克（名古屋大学院情報科学） 石川県の労働者集団における、喫煙の継続とその中断（すなわち禁煙）が、慢性腎疾患（CKD: Chronic Kidney Diseaae）の発症におよぼす影響を検討したので報告します。 CKDは、日本腎臓学会によれば「腎臓の障害（蛋白尿など）、もしくはGFR(糸球体濾過量）60mL/min/1.73m2未満の腎機能低下が3か月以上持続するもの」と定義されています。 したがって、健康診断時の1回の測定で判定を行った本研究では、臨床的な意味でのCKD発症とは言えないことを、はじめにお断りしておきます。 CKD (Chronic Kidney Disease):　腎障害（蛋白尿など）もしくはGFR低下が3か月以上持続する状態　

背景 1990年代から喫煙が糖尿病腎症や糸球体腎炎を悪化させることが知られ、2000年以降には、腎疾患をもたない健常人での蛋白尿出現や腎機能悪化にも喫煙が関与することが報告されてきた。 一方、人工透析や移植を必要とする末期腎障害患者が世界中で急増している。その予備軍とされるCKD患者が日本には1300万人以上いると推計されている。 CKDを職域における健康問題として重視し、その予防対策を強化するために、喫煙のCKD発症リスクを明らかにする必要がある。 研究の背景です。 1990年代から、喫煙が糖尿病腎症や糸球体腎炎を悪化させることが知られ、2000年以降には、それらの腎疾患を持たない健常人での蛋白尿出現や腎機能悪化にも喫煙が関与するという報告が出されてきました。 一方、人工透析や移植を必要とする末期腎不全（ESKD)患者が世界中で急増していますが、特に日本は、世界でもっとも単位人口あたりの透析患者が多い国で、透析患者は30万人をこえたと言われます。そして、その予備軍とされるのがCKD患者で、日本には1300万人以上いると推計されています。 したがって、今後、CKDを職域における重要な健康問題と位置づけ、その予防対策を強化する必要がありますが、そのためには、喫煙のCKD発症リスクを十分明らかにしなければなりません。

目的 従前の疫学研究では必ずしも一致した結果が得られていない、健常者集団での喫煙によるCKD発症リスクを、長期間、大規模集団での観察によって明らかにする。 喫煙によるCKD発症リスクへの禁煙の効果を明らかにする。 喫煙者のGFRについて経年変化を観察し、職域集団でしばしば認められている喫煙者での高いGFRの意義を明らかにする。 しかしながら、これまでの健常者を対象とする疫学研究は、特に職域での研究は数も少なく、しかも多くが横断研究で、縦断研究であっても対象者が少ないもの、観察期間が短いものがほとんどでした。そして、その結果も必ずしも一致しておらず、喫煙の影響を認めなかったという報告も少なくありません。 そこで、本研究の第1の目的は、喫煙によるCKDの発症リスクを、大規模集団での長期の観察によって明らかにすることです。 第2に、喫煙によるCKD発症リスクに対して、禁煙がどのような効果を明らかにすることです。CKDの予防対策を進める上で特に重要な情報です。 第3に、喫煙者のGFRについて経年変化を観察することです。職域集団での研究では、CKDとしては矛盾する所見ですが、しばしば喫煙者で高いGFRが認められています。それを長期間観察することで、その意義を明らかにすることを目的としました。

対象および方法 2003年と2009年に、職場定期健康診断で血清クレアチニンを検査した男性4,367人と女性3,327人。 蛋白尿は試験紙法で判定。GFRは日本腎臓学会の提唱した推算式 (eGFR) による。 2003年に腎疾患既往、糖尿病、Ⅲ度高血圧およびCKD症状（蛋白尿陽性もしくはeGFRが60mL/min/1.73m2未満）を示した者を除く男性4,121人、女性2,877人について、2009年の蛋白尿出現81人（男60、女21）あるいはeGFR低下799人（男443、女356）への関連要因をロジスティック回帰分析により検討した。 6年間のeGFR変化量への関連要因を一般化線形モデルにより検討した。 研究対象は、2003年と2009年に、石川県のある健康診断機関が行った職域定期健康診断で、血清クレアチニン検査を受けた男性4,367人と女性3,327人です。全体としては、2003年に血清クレアチニン検査を受けた労働者の35%のみが2009年にも血清クレアチニンを検査を受けていますが、脱落は若年者に多く、40歳代以上では70%が2回検査を受けていました。 蛋白尿は通常の試験紙法で判定し、＋以上を蛋白尿陽性と判定しました。GFRは日本腎臓学会の提唱した血清クレアチニンと年齢からの推算式 (eGFR) によるものです。 2003年の健康診断の際に、腎疾患の既往があると回答した者、血糖またはHbA1cが糖尿病の診断基準に合致する者、180/110mmHg以上のⅢ度高血圧を示した者と、CKD症状（蛋白尿陽性もしくはeGFRが60mL/min/1.73m2未満）がある者を除いた男4,121人、女2,877人について、2009年健診での蛋白尿出現（81人で男60、女21）、あるいはeGFR低下が出現した799人（男443、女356）への関連要因を、ロジスティック回帰分析により検討しました。 また、6年間のeGFRの変化量に関連する要因を、一般化線形モデルにより検討しました。

喫煙区分とCKD(StageI~III)出現 　　　　　　　　　　　　　　　　　 Stage I　　　　　　Stage II　　　　　　Stage III 喫煙区分　　性　 No.　　　No. （％）　　　　　No. （％）　　　　　No. 　(％） 非喫煙　 　 ♂ 1,806 0 (0.0) 14 (0.8) 231 (12.8) ♀ 2,570 0 (0.0) 10 (0.4) 321 (12.5) 禁煙 　　　♂ 459 1 (0.2) 4 (0.9) 59 (12.8) ♀ 78 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (10.2) 喫煙 　　　♂ 1,856 4 (0.2) 26 (1.4) 153 (8.2) ♀ 229 1 (0.4) 2 (1.0) 27 (11.8) 合計　 　　　♂ 4,121 　5 (0.1) 44 (1.1) 443 (10.7) ♀ 2,570 1 (<0.1) 12 (0.4) 356 (12.4) 2009年の健康診断結果から、喫煙区分ごとにステージ１から３までのCKD発症の数と比率を書きました。 喫煙区分ですが、2003年及び2009年の健診のいずれでも非喫煙と回答した者を「非喫煙」としました。 2003年の回答の如何にかかわらず、2009年に喫煙していると回答した者を「喫煙」としましたが、実際にはそのほとんどが2003年にも喫煙しています。 2003年では喫煙していると回答したが、2009年には非喫煙と回答した者を「禁煙」としました。 CKDのステージ分類は、GFRは90以上の正常値でありながら蛋白尿がある場合をⅠ、GFRが60～89.9と軽度低下で蛋白尿がある場合をⅡとし、蛋白尿の有無にかかわらずGFRが60未満である場合をⅢとします。GFRが30未満のステージⅣやⅤのCKDは本研究では見られませんでした。 ご覧のように、男性喫煙者でのステージⅠ、Ⅱの割合は、非喫煙者の2倍以上になっています。数は多くはありませんが、女性でも同様の傾向が見られました。しかし、ステージⅢは、喫煙者よりも非喫煙者の方が高い出現率でした。 以下は男女合わせて、蛋白尿出現と60未満のGFR低下出現に関連する要因を検討します。 [喫煙区分]　非喫煙：2003、2009とも非喫煙、喫煙：2009喫煙、禁煙：2003喫煙、2009非喫煙． [CKDのStage]Ⅰ：腎障害があるが、GFR 90mL/min/1.73m2以上．Ⅱ：腎障害があり、GFR 60~89.9 mL/min/1.73m2．Ⅲ：GFR 30~59.9 mL/min/1.73m2．

蛋白尿、低GFR出現への関連要因 蛋白尿 低GFR 要因 OR (95%CI) p OR (95%CI) p 性（男/女）　　　　　1.06 (0.57~1.98) 0.859 1.02 (0.84~1.24) 0.866 年齢(才）　　　　　 1.02 (0.99~1.05) 0.134 1.08 (1.07~1.09) <0.001 BMI（４区分）　　　 1.82 (1.27~2.59) 0.001 1.37 (1.19~1.57) <0.001 血圧（５区分）　　　1.33 (1.10~1.62) 0.004 0.97 (0.90~1.04) 0.347 IGR　　　　　　　　　2.35 (1.19~4.65) 0.014 0.84 (0.59~1.18)　 0.312 hChol 1.46 (0.90~2.36) 0.130 1.06 (0.90~1.27) 0.480 lHDLc 1.33 (0.64~2.79) 0.449 0.92 (0.65~1.29) 0.625 hTG 1.20 (0.68~2.13) 0.533 1.44 (1.14~1.80)　　0.002 喫煙（対非喫煙） 0.002 0.006 　　禁煙　　　　　　 1.29 (0.48~3.42) 0.614 1.05 (0.78~1.41) 0.735 喫煙 2.52 (1.50~4.25) 0.001 0.74 (0.60~0.90) 0.003 飲酒（４区分） 0.87 (0.66~1.16) 0.349 0.87 (0.78~0.97) 0.009 職業（５区分）　　　1.01 (0.84~1.21) 0.941 0.98 (0.92~1.04) 0.433 高eGFR 1.35 (0.52~3.45) 0.538　　 0.05 (0.01~0.22) <0.001 ロジスティック回帰分析の結果です。 最後の「高eGFR」は105mL/min/1.73m2以上の値を示すことで、職域の喫煙者ではしばしば見られる所見です。 蛋白尿出現に有意に関連する要因はBMIレベル、血圧レベルと血糖調節障害（IGR) および喫煙区分でした。男女間に差は見られませんでした。 喫煙者は非喫煙者に対し2.52の蛋白尿出現のオッズ比を示しましたが、禁煙者ではそのオッズ比は1.29で、非喫煙者に対して有意ではありません。 一方、低GFR 出現に有意に関連したる要因は年齢、BMIレベル、高TG、喫煙区分、飲酒区分と高GFRでした。喫煙者のオッズ比は0.74で、非喫煙者に対して有意に低値でした。飲酒と高いGFRも、低GFRの出現に対し防衛的であることが示されました。

6年間のeGFRの変化 2003 2009 △2003-2009 性 喫煙区分 N M (SD) M (SD) M (SD) 　　　　　　　　　　　　　　　　　2003　　　　　　　2009　　　　　△2003-2009 性　　喫煙区分　　　N　　　M　 (SD)　　　　M　　(SD)　　　　　M　　(SD) ♂　　非喫煙 1,806 81.7 (12.7) 71.2 (10.4) 10.4 (9.3) 　　　　禁煙 459 83.9 (12.5) # 71.6 (10.1) 12.3 (9.2)# 　　　　喫煙 1,856 84.6 (13.1) # 74.2 (11.1) # 10.4 (9.2)$ ♀　　非喫煙 2,554 84.0 (14.6) 73.0 (12.1) 10.9 (11.6) 　　　　禁煙 78 87.9 (14.7)# 75.9 (13.4) 12.0 (11.3) 　　　　喫煙 229 85.1 (13.6) 73.4 (11.6) 11.6 (10.8) eGFR：mL/min/1.73m2 #：非喫煙者に対する有意差（p<0.05）．$：禁煙者に対する有意差（p<0.05）． 喫煙区分別にGFRの経年変化を見ました。 禁煙と喫煙はいずれも2003年では喫煙をしていますので、喫煙者のGFRが非喫煙者よりも高いという、従来からの知見と同じでした。 6年後の2009年には禁煙者のGFRが非喫煙者と同程度になります。結果として6年間のGFRの変化(低下）は、禁煙者がもっとも大きく、非喫煙と喫煙では明らかな差が見られませんでした。 女性もほぼ同様な傾向が見られましたが、喫煙者が少ないため統計的な有意差は明らかでありませんでした。

蛋白尿出現とeGFR変化量の関係 蛋白尿非出現 蛋白尿出現 性 喫煙区分 N M (SE) N M (SE) 　　　　　　　　　　　　　　　蛋白尿非出現　　　　　　　　 蛋白尿出現　　　　　 性　　喫煙区分　　　　　N　　　 M　 (SE)　　　　　　　N 　　　M　　(SE)　　　　 ♂　　非喫煙 　　　1,788 10.45 (0.22) 　　　　18 　 13.86 (1.21) 　　　　禁煙 454 12,27 (0.43) 5 15.68 (1.26) 　　　　喫煙 1,819 10.32 (0.22) 37 13.73 (1.20) ♀　　非喫煙 　　　 2,554 10.95 (0.23) 16 13.61 (2.51) 　　　　禁煙 78 11.61 (1.31) ― 　　　　喫煙 224 11.24 (13.6) 5 13.90 (2.58) eGFR：mL/min/1.73m2 男女ともeGFRへの喫煙区分と蛋白尿出現の交互作用は有意でない． 男性でのeGFR変化量に有意に関連する因子：喫煙区分、蛋白尿出現、年齢、飲酒レベル．女性でのeGFR変化量に有意に関連する因子：BMIレベル、IGR． GFRの変化について、2009年に蛋白尿が出現したことの影響を、他の関連要因も含めて一般化線形モデル解析により検討しました。 男女とも、GFRの変化に対する喫煙区分と蛋白尿出現の交互作用は有意ではありませんでしたので、交互作用項はモデルに取り入れませんでした。 男性でGFRの変化に有意に関連したのは喫煙区分、蛋白尿出現、年齢と飲酒レベルでした。 女性では、喫煙区分と蛋白尿出現は有意ではなく、BMIレベルと血糖調節障害（IGR)が有意に関連しました。 表は喫煙区分と蛋白尿出現の有無別の、調整済みのGFR変化量の平均値です。 男性では蛋白尿出現者のGFRの低下は非出現者よりも3.4、女性では2.7大きくなっていました。

結論 中年の健常者を主体とする労働者集団において、喫煙者での蛋白尿出現リスクは非喫煙者の約2倍であり、禁煙によりそれを低下できることが明らかとなった。 一方、GFR低下への喫煙の影響は明らかにならなかった。 蛋白尿出現者でのGFR低下は非出現者に比して大きいので、蛋白尿出現リスクの高い喫煙者のGFRが将来より大きく低下する可能性はあろう。 本研究においては、推算式によるGFR値の妥当性の限界、6年間の観察期間が短すぎる可能性なども考えられ、さらなる研究が必要である。 結論です。 中年の健常者を主体とする労働者集団において、喫煙者での蛋白尿出現リスクは非喫煙者の約２倍であり、禁煙によりそれを低下できることが明らかとなりました。 一方、GFR低下への喫煙の影響は、今回の研究では明らかになりませんでした。 蛋白尿出現者のGFR低下が非出現者に比して大きいので、蛋白尿出現リスクの高い喫煙者のGFRが将来より大きく低下する可能性はあるものと思います。 今回の研究では、推算式によるGFR値の妥当性の限界や、6年間の観察期間が短すぎる可能性などがあり、さらなる研究が必要と考えられました。 以上です。ご清聴ありがとうございました。