麻酔薬の作用機序を考えよう -論理で納得するアプローチ- 諏訪邦夫 帝京大学 2004年6月成育医療センター

第一の可能性：受容体をふさぐ 細胞一個に薬分子は少数個?

第二の可能性：細胞全体にじわりと？ 細胞一個に薬分子多数個?

吸入麻酔薬の体内濃度は? MAC＝1% で、血液/ガス 分配係数1 とする 吸入麻酔薬の脳濃度：”≒1mM/L”と判明 イソフルランが、この条件に近い 22.4 mL が1mM だから 1% =10mL/L は、≒0.5mM/L 吸入麻酔薬の脳濃度：”≒1mM/L”と判明 吸入麻酔薬のすべてに略々あてはまる

吸入麻酔薬は「大量に必要」 MAC1% で、血液/ガス 分配係数1の薬物 1 MAC＝1% で、血液/ガス分配係数1の薬物 ”1mM/L”は? フッ素系吸入麻酔薬の分子量は200弱 1mM =0.2 g 体液10Lとして2g “グラム単位で必要な薬”：例が少ない! 薬特に身体に作用する薬はmg ないしそれ未満

麻酔薬の量と有効血中濃度 分子量 有効血中濃度 ng/ml nM/L イソフルラン 184 100000 540,000 分子量 有効血中濃度 ng/ml nM/L イソフルラン 184 100000 540,000 サイオペンタル 264 20000 75,000 プロポフォル 178 5000 28,000 ディアゼパム 284 300 1,000 ケタミン 238 100 420 モルフィン 375 65 150 フェンタニル 528 1 2

静脈麻酔薬も量が多い サイオペンタル 250mg プロポフォル 100mg 100 mg も200mg も使う薬もめずらしい 抗生物質には例があるが。 「身体に作用する薬」では?

筋弛緩薬は全部同じ 分子量 有効血中濃度 パンクロニウム ７３２ ２５０ 342 ベクロニウム ６３７ ３７０ 545 分子量 有効血中濃度 ng/ml nM/L パンクロニウム ７３２ ２５０ 342 ベクロニウム ６３７ ３７０ 545 トボクラリン ７７１ ６００ 778 全身麻酔薬に当てはめると、ケタミンのレベル

効く薬と効かない薬：ここの定義 「力価が低い」⇔「効かない」薬 「力価が高い」⇔「効く」薬 フェンタニルは｢非常によく効く｣薬 麻薬は受容体が判明している ケタミンとジアゼパムも一応判明 局所麻酔薬も 局所麻酔薬はイオンチャネルへの作用と判明?

吸入麻酔薬は「効かない薬」の代表 作用は「強い」が「力価は低い」(大量に必要!) メカニズム不明 静脈麻酔薬も、吸入麻酔薬に似るものも? 神経伝達の遮断? 間接的、結果的 静脈麻酔薬も、吸入麻酔薬に似るものも? サイオペンタル・プロポフォルは? 作用点が明確ではない “GABA受容体”云々は間接的「説明」 「作用する」≠「直接結合する」

一番｢効かない」薬：アルコール 「酩酊」に20～50g 注：吸収速度と”first pass 効果” C2H5OH 質量数46:46g ⇔1Mol(ウィスキー100ml) 分布容量を10Lとして、濃度は0.1M/L ＝100mM/L 吸入麻酔薬の10～100倍 注：吸収速度と”first pass 効果” （注射では、やや少量で有効)

アルコールの性質 受容体不明 エーテルを飲んで酔う話 各種アルコールに類似作用 使わない⇔毒性が強い 実用はエチルアルコールだけ エーテルと酒が似ている証拠?

エーテルを飲んで楽しむ話 19世紀後半 主にアイルランド(英領) 宗教の制約がない 何度も酔える！（醒める！) ロンドンでも記録はある 宗教の制約がない 聖書が「酒」は禁止 何度も酔える！（醒める！) 麻酔薬としてエーテル普及→入手容易に 「鼻をつまんで なるべく咽喉の奥へ直接」

一つだけ要注意の点 吸入麻酔薬は脂質「だけ」と結合ではない Overton=Meyer の「脂質説」は修飾が必要 細胞膜の脂質部分(尻尾)でなくて 細胞膜のリン酸部分(頭)のほう

細胞膜への吸入麻酔薬の入り方

麻酔薬の作用：一応の結論 現時点で吸入麻酔薬と一部の静脈麻酔薬は「作用点が明確でない」 作用は非特異的 受容体は多分存在しない どれも基本の作用は似ている? 違うのは「副作用」か

おわりです

麻酔と睡眠の差：昏睡評価とＭＡＣ ＥＤ50：脳で達成する分圧を大気圧の濃度で表現 指標：｢強い痛み刺激に体動で反応しない｣

溶けにくい薬が速く効く！ 吸入麻酔薬の不思議な事実 ｢血液に溶けにくい薬｣：速いが弱い ｢血液に溶けやすい薬｣：遅いが強い 制約因子は換気量 実際のやり方：静脈麻酔→吸入麻酔に

｢麻酔状態｣と｢臨床麻酔｣の差 １×ＭＡＣはすでに一番深い意識障害 ３ー３ー９度の３００：深い｢昏睡｣ 睡眠は３０～１００ 臨床では１.３～２×ＭＡＣを使用 ３ー３ー９度の３００：深い｢昏睡｣ 睡眠は３０～１００

｢全身麻酔｣と｢区域麻酔｣ 局所麻酔薬はメカニズム判明 神経伝達の遮断：イオンの遮断 区域麻酔の例：脊椎麻酔，硬膜外麻酔

生体管理としての麻酔臨床 呼吸のとまる多彩なメカニズム 気道閉塞：普遍的 胸郭 ：開胸手術 横隔膜 ：筋弛緩薬 横隔神経：高位脊椎麻酔 胸郭 ：開胸手術 横隔膜 ：筋弛緩薬 横隔神経：高位脊椎麻酔 呼吸中枢：全身麻酔薬 対応：気管内挿管と人工呼吸

不思議な吸入麻酔薬 キセノン（ゼノン）：不活性気体 クリプトン：これも不活性気体 窒素：３０気圧で１×ＭＡＣ 優秀な吸入麻酔薬，高価で臨床使用できず クリプトン：これも不活性気体 臨床使用は少し弱い．ゼノンより安価 窒素：３０気圧で１×ＭＡＣ われわれも少し麻酔状態(0.8/30×MAC)？

なぜ吸入麻酔か ｢作用が切れる｣必要 吸入麻酔はコントロール可能 吸入麻酔のファーマコキネティクス ｢切れる｣ことの重要な薬は希れ 研究の進んだ理由