侵襲性アスペルギルス症 埼玉医科大学 感染症科・感染制御科 山口 敏行 平成18年7月1日 第3回埼玉県医師会内科医会 埼玉県内科専門医会 合同カンファレンス 侵襲性アスペルギルス症 タイトル 埼玉医科大学 感染症科・感染制御科 山口 敏行

わが国の病理剖検例における内臓真菌症の発生頻度 (%) 5 真菌症総数 カンジダ症 アスペルギルス症 4 クリプトコックス症 ムーコル症 3 頻　度 2 1 我が国の剖検例の集計では、真菌症全体ではアウペルギルス感染症の頻度が高いことが報告されています。 1960 1970 1980 1990 2000 年　次 （日本病理剖検輯報）

肺アスペルギルス症の病態 アスペルギルス胞子の吸入 気道における アスペルギルスの定着 慢性肺疾患 軽度の免疫不全 健常者 肺の空洞性病変 高度の免疫不全 気道過敏性 慢性壊死性 肺アスペルギルス症 侵襲性 肺アスペルギルス症 クリアランス アスペルギローマ ABPA

アスペルギルス症の生存率（AMPH-B治療群） 1.0 0.9 0.8 副鼻腔(n=17) 0.7 0.6 他の病巣 (n=11) 生存率 0.5 0.4 アスペルギローマ (n=10) 0.3 侵襲性肺アスペルギルス症 (n=83) 0.2 0.1 中枢性や播種性 (n=35) 0.0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 日 Lin SJ et al, Clin Infect Dis 2001;32:358-66

侵襲性アスペルギルス症 抗体産生が十分認められない場合が多いため、 抗原検出が有力な診断マーカーとなる 血中ガラクトマンナン （=アスペルギルス細胞壁の主要構成成分） パストレックス®アスペルギルス（ラテックス凝集反応） プラテリア®アスペルギルス（ELISA）

免疫学的防御機構 アスペルギルス症に対する免疫応答は 食細胞の貪食・殺菌作用（非特異的免疫） 好中球減少症とステロイド薬

侵襲性肺アスペルギルス症595例の基礎疾患 HIV 他の免疫不全疾患 固形癌 肺アスペルギルス症 その他 なし AutoBMT 血液悪性腫瘍 AlloBMT Patterson TF et al,Medicine2000;79:250-60

血液疾患患者における 侵襲性肺アスペルギルス症の各種検査の発現時期 胸部CT 胸部レントゲン (1，3)-β-D-グルカン PCR ガラクトマンナン抗原 培養、病理 1 2 　　　3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Kami M et al, Clin Infect Dis 2001;33:1504-12

侵襲性肺アスペルギルス症の胸部CT写真の変化 consolidation Halo sign Air crescent sign Day 0 Day 3 Day 10 Caillot D et al, J Clin Oncol 2001;19:253-9

侵襲性アスペルギルス症のガイドライン

抗アスペルギルス薬 クラス ポリエン系 アゾール系 キャンディン系 一般名 アムホテリシンB イトラコナゾール ボリコナゾール ミカファンギン 商品名（剤型） ファンギゾン（静注） アンビゾーム（静注） イトリゾール（カプセル） ブイフェンド（静注・錠） ファンガード（静注）

Amphotericin B molecules AmBisome® Phospholipid bilayer Amphotericin B molecules This slide depicts a 3-dimensional cross-sectional representation of the AmBisome® liposome Small, unilamellar spherical vesicles < 100 nm (mean diameter, 60 to 70 nm)1,2 Phospholipid bilayer with amphotericin B intercalated within the bilayer The interior of the liposome does not contain active drug The external surface of the liposome is negatively charged, which greatly increases the affinity for fungal cells compared with neutral or positively charged liposomal surfaces Transition temperature (> 37°C) of the phospholipid components and the addition of cholesterol contribute to the stability of the liposome in vivo3 Amphotericin B molecules remain predominantly bound to the liposome rather than being released. Reduced exposure to free amphotericin B explains, in part, the lowered toxicity of AmBisome compared with conventional amphotericin B2,3   1. Hiemenz JW, Walsh TJ. Lipid formulations of amphotericin B: recent progress and future directions. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S144. 2. Boswell GW, Buell D, Bekersky I. AmBisome (liposomal amphotericin B): a comparative review. J Clin Pharmacol. 1998;38:583-592. 3. Adler-Moore J, Proffitt RT. AmBisome: liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience. J Antimicrob Chemother. 2002;49(suppl 1):21-30.

AmBisome® vs AMPH-B:静注時の副反応 初日（前処置なし） 70 AmBisome 3 mg/kg/day 60 54 AMPH-B 0.6 mg/kg/day 50 44 40 症例数（%） 30 17 18 20 10 Infusion-related adverse events (eg, fever, chills/rigors) typically defined as events that occurred during or within 1 hour after study drug infusion Medications including diphenhydramine or acetaminophen are commonly administered to prevent infusion-related reactions Safety data from randomised, double-blind, multicenter trial comparing AmBisome® versus conventional amphotericin B (CAB) as empiric antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia1 Patients were administered AmBisome 3 mg/kg/day or CAB 0.6 mg/kg/day with no premedication given on Day 1 for prevention of infusion-related reactions, per protocol The incidence of infusion-related adverse events was compared for AmBisome and CAB AmBisome-treated patients had significantly (P  .001) fewer episodes of fever (increase  1.0C) and chills compared with patients treated with CAB Fever on Day 1 was reported in 58 of 343 (17%) and 150 of 344 (44%) patients treated with AmBisome and CAB, respectively Chills/rigors were reported in 63 of 343 (18%) and 187 of 344 (54%) of patients treated with AmBisome and CAB, respectively AmBisome reduces the risk for infusion-related reactions 1. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med. 1999;340:764-771. 発熱* 悪寒/戦慄 *発熱は1℃以上の体温の上昇 Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999;340:764-771.

AmBisome® vs AMPH-B: 腎毒性 血清クレアチニン値が2倍以上となった症例数 50 AmBisome 3 mg/kg/day 41 AMPH-B 0.6 mg/kg/day 40 34 30 22 症例数 % 19 20 15 10 An additional study examined nephrotoxicity in a randomised, double-blind, multicenter trial comparing AmBisome® versus conventional amphotericin B (CAB) as empiric antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia1 Patients were administered AmBisome 3 mg/kg/day or CAB 0.6 mg/kg/day Significantly (P < .001) fewer patients treated with AmBisome experienced nephrotoxic effects (ie, 2 × baseline serum creatinine levels) For those patients receiving concomitant nephrotoxic drugs, there was less nephrotoxicity seen with AmBisome compared with CAB Nephrotoxicity with 0 or 1 concomitant nephrotoxic drug was observed in 5 (6%) of 79 patients treated with AmBisome compared with 14 (15%) of 92 patients treated with CAB Nephrotoxicity with 2 or more concomitant nephrotoxic drugs was observed in 59 (22%) of 264 patients treated with AmBisome compared with 102 (41%) of 252 patients treated with CAB Lower risk for nephrotoxicity in AmBisome-treated patients, including patients treated with concomitant nephrotoxic agents 1. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med. 1999;340:764-771. 6 全症例 腎毒性の薬剤（1剤） 腎毒性の薬剤（2剤以上） Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999;340:764-771.

アスペルギルス症における抗真菌薬併用の臨床効果 組み合わせ 　　　　臨床効果 　　　文献 ITCZ+FLCZ 有効 Mattiuzzi GN, 2003 ITCZ+L-AMPH 有効 Mattiuzzi GN, 2003 ITCZ+AMPH 有効率　82% PoppAI, 1999 CAS+AMPH 有効率　60-75% Aliff TB, 2002 CAS+L-AMPH 有効 Elipoulos GM, 1991 VRCZ+CAS 有効 Gentina T, 2002 CAS+L-AMPH 有効 Gentina T, 2002 VRCZ+AMPH 有効率　37% Thiebaut D, 2002 CAS (MCFG)+AMPH 有効 Ratanatharathorn V, 2002 MCFG+AMPH 有効 Ullman AJ, 2003 MCFG+azole 有効 Ullman AJ, 2003

入院時は、健常人における発熱と全身倦怠感、 本症例は・・・ 本当に、免疫能が正常なヒトに生じた 侵襲性アスペルギルス症か？ 入院時は、健常人における発熱と全身倦怠感、 および低酸素血症

レジオネラ症 レジオネラは土壌細菌であり人工水系中のアメーバの中で増殖するので， 新興温泉，給湯水，水道水，循環式浴槽，クーリングタワーなどから発生する エアロゾルあるいは土埃を気道へ吸引することで発症する 菌型はL. pneumophilaが60-70％を占める 園芸用腐葉土の中では，L.longbeachaeやL.bozemaniiが多い L.pneumophilaのなかでは， クーリングタワーからの分離菌は70％以上が血清型１だが， 循環式浴槽では血清型３，５，６が全体の80％以上を占める Binax社のNow Legionella（尿中抗原検査） L. pneumophila血清型1の診断率は95％以上の感度 これ以外の血清型では約80％， L.pneumophila以外の菌種ではわずか13.6％

本症例の経過（私見） レジオネラ症（血清型1以外） 急性間質性肺炎（Acute Interstitial Pneumonia：AIP） びまん性肺胞傷害（Diffuse alveolar damage：DAD） ステロイド治療 侵襲性アスペルギルス症