Office of Medical Devices I, Points of Concern of Percutaneous Interventional Devices for Valvular Diseases　~Japan View~ Koichi Aizawa, Ph.D. Office of Medical Devices I, PMDA, Japan Thanks for this wonderful opportunity of presentation at CRT 2012. This is Koichi Aizawa, a reviewer of the Office of Medical Devices I, PMDA, Japan. Today, we would like to present “Points of concern of percutaneous interventional devices for valvular diseases -Japan view-” and explain the review points regarding the introduction of these devices in Japan. このような発表の機会を頂き、誠にありがとうございます。PMDAの審査専門員の相澤浩一と申します。本日は、～という題目でお話し致します。

I have no real or apparent conflicts of interest to report. Koichi Aizawa, Ph.D I have no real or apparent conflicts of interest to report.

Overview Outline of review point 2. Common characteristics of percutaneous interventional devices for valvular diseases 3. Concern for introduction of the device in Japan This is the agenda of my presentation; ・Outline of review point for medical devices ・Characteristics of percutaneous interventional devices for valvular diseases ・Concern for introduction of the device in Japan 本日の発表内容となります。 ・審査ポイントの概要について ・経皮的インターベンショナルデバイスの特徴について ・日本に導入する際の懸念事項について

Review point What is the purpose of development Clinical positioning Risk Benefit Clinical positioning Alternative? or Unmet need? Various? or Brand new? Non-clinical test Clinical trial Purpose Study population Control endpoint Safety duration The part of Nobel materials Efficacy Safety Basically Device performance Appropriate study design and evaluation based on its clinical positioning Appropriate evaluation based on its concept First of all, I would like to explain the outline of the review point for medical devices in Japan. This slide is the same slide in Dr. Ho’s presentation. In the development of medical devices, the purpose of development should be clarified. For example, the device is designed to increase the effectiveness of existing therapies?, or the device is designed to decrease the safety risks, or the device is designed to improve the usability?, and so on. In doing so, the clinical positioning/feature/character of the device would be clarified...., for example, the device increase the effectiveness or decrease the safety risks compared to existing therapies? or the device gives the new medical treatments to the patients who have never received medical treatments . That clarify how the clinical trial should be done with the appropriate treatment protocol. Off course, before starting the clinical trial, it is necessary to perform the device concept validation and to examine the safety in non-clinical study. まず始めに、医療機器の審査について概要をお話し致します。ここにお示ししますのは、先に発表した方先生のスライドと同じものです。 まず、医療機器の開発において、何を意図したものであるのかを明確にする必要があります。既存治療の有効性を高めるものなのか、安全性上の問題を減らすためのものなのか、使用性能を向上させるものなのかなど。この点が明確になれば、その医療機器が、既存治療と同じ患者を対象として、有効性を高めるか、安全性を高めるか、あるいは今まで治療を受けられなかった患者に治療を提供できるものなのか等、その位置づけが明確になります。 そうすることで、臨床試験で、誰を対象に、何を対照として、どのような検証を行うべきかが明確になります。 もちろん、臨床試験に入る前に、非臨床試験にて、設計検証、安全性の検証を行う必要があります。

Percutaneous interventional devices for valvular diseases Surgical procedures for valvular diseases are established. What is the common purpose of development? -- Less invasive What is common character? -- Novel implantable device These devices may give the new medical treatments to the inoperable patients. Well then, I would like to focus my talk on the percutaneous interventional devices for valvular diseases. First, I think that what is the remarkable about valvular diseases is that the surgical procedures are basically established. The percutaneous interventional devices for valvular diseases are advanced development in respective purpose, but the common purpose of development of these devices is “Less invasive”. And the common character of these devices is “Novel implantable device”. So, these devices would give the new medical treatments to the inoperable patients. ここから、弁膜疾患に対する医療機器について、先程のスライドを参考に話を進めていきます。 まず、弁膜疾患に対しては、外科的治療は確立されているものと考えます。 弁膜疾患関連の経皮的デバイスについては、それぞれの目的で開発が進められてきていますが、共通に言えることとして、低侵襲を目的としたデバイスとなります。また、共通な特徴として、新規性が高く、植込み機器であることが挙げられます。 これらのデバイス治療により、これまで手術ができない患者に対して、新しい治療を提供できる機会を与える可能性が考えられます。

Points of concern in review process of percutaneous interventional devices for valvular diseases Successful vascular access, delivery and development of the device and successful retrieval of the delivery system Correct position of the device in the proper anatomical location Hemodynamic improvement after placing the device Intended performance of the device after placing in patient In this slide, I would like to briefly introduce the points of concern in review process of the percutaneous interventional devices for valvular diseases. In our pre-marketing review process, following points should be evaluated; ・Successful vascular access, delivery and development of the device and successful retrieval of the delivery system ・Correct positioning of the device in the proper anatomical location ・Hemodynamic improvement after placing the device ・Intended performance of the device after placing in patient It is necessary to evaluate these points in non-clinical study and clinical study. では、審査で確認すべきポイントについて簡単にご紹介いたします。 まず、安全に治療部位まで持って行けること（デリバリー）、そしてきちんと正確に留置できること（留置成功）、留置により血行動態が改善されること（臨床症状の改善）、生体内に留置された後、安定的に有効性を発揮できることです。これらのポイント（要求事項）について、非臨床試験、及び臨床試験で評価されていることを確認する必要があります。

Evaluation of clinical efficacy of the device What is clinical positioning of the device? The device - -- be used for inoperable patient? -- be used in place of surgical operation? -- be used as an adjunct in the treatment? -- be used to postpone the timing for operation? So, what is needed to evaluate the clinical efficacy of these devices? First, the clinical positioning of the device should be clarified. Is the device used for inoperative patients? Is the device used in place of surgical operation? Is the device used as an adjunct in the treatment? Is the device used to postpone the timing for operation? デバイスの臨床的有用性についてどのような評価が必要なのかについて、説明いたします。 まず、これらのデバイスの臨床的な位置づけを明確にする必要があります。手術できない患者に使用されるのか、手術の代わりとなるものなのか、手術の補助となるものなのか、手術の時期を遅らせるためのものなのか、デバイスが実際の医療現場でどのように使用されるべきものなのか、明確にする必要があります。

Evaluation of clinical efficacy of the device How clinical evaluation should be done? -- need to clarify the subject patient -- need to compare with the appropriate control -- need to establish the primary endpoint appropriately -- need to explain about the validity of the result -- may need to evaluate the device for long-term period So, I would like to talk about how the clinical evaluation should be done. First, it is necessary to be clarified the subject patient, and to be compared with the appropriate control. In addition, it is necessary to established the primary endpoint appropriately. In the case of these devices, although the true endpoint should be the mortality, we think that it is possible to establish the surrogate endpoint with the clinical significance. And then, it is necessary to explain the validity of the results for the clinical evaluation of the device. 続いて、臨床評価がどのように行われるべきなのかについて、ご紹介いたします。 まず、対象患者を誰にするのか、比較対照をどうしたら良いのか、また、主要評価項目を適切に設定する必要があります。これらのデバイスの場合、真のエンドポイントは生存率と考えますが、対象患者の治療方法として臨床的に意義のあるサロゲートエンドポイントを設定することも可能と思います。そして、評価項目に対してどのような結果が得られればデバイスの有用性があると言えるのか説明が必要です。また、新規性が高いこと、不確定要素も多いことから、長期成績も必要になると考えます。

Other consideration for introduction in Japan Racial difference Coverage of surgical treatment Difference of the “heart team” Existing therapy and its outcome Combination therapy Healthcare environment It is necessary to examine how the difference between US and Japan have effects on the evaluation of devices Next, There is other consideration for introduction in Japan as follows; Racial difference Coverage of surgical treatment Difference of the Heart team Existing therapy and its outcome Combination therapy Healthcare environment It is necessary to examine how the difference between US and Japan have effects on the evaluation of devices. 日本へこれらのデバイスを導入する場合、その他の留意点があります。 もしも国際共同治験や米国臨床試験の試験成績を利用して、日本への導入を考えているならば、その試験成績が外挿可能かどうか、以下の点に注意して見極める必要があります。 ・人種差 ・外科治療の範囲の違い ・「ハートチーム」、治療体制については同じといえるか、 ・既存療法とその成績 ・併用療法の違い ・医療環境差 日米での違いが、どのようにデバイスの評価に影響するか検討する必要があります。

Environmental consideration for introduction in Japan Validity of the training methods Necessity for facility criterion Contents of the facility criteria Effects on medical care It is necessary to consider about the strategy to introduce the device smoothly in Japan. Next, I would like to introduce the environmental consideration for introduction in Japan. First, it is necessary to confirm the validity of the training methods to perform the procedure stably and to use the device appropriately. And it should be considered the necessity for facility criterion and the contents of the facility criteria. In addition, it also should be considered the effects on medical care after introduction of these device in Japan. 続いて、日本への導入に際して、留意すべき点をお示しします。 まず、導入に際して、手技が安定して行われ、そのデバイスが的確に使用されるようなトレーニングプログラムとなっていることの確認が必要です。また、施設基準の必要性や、施設基準をどのような形で設けるべきか検討する必要があります。医療に及ぼす影響についても考えなければなりません。つまり、日本へこれらのデバイスを安全な形で、スムーズに導入できるような対策も必要となります。

The clinical trial in Japan is needed? The safety and effectiveness of the device in Japan should be evaluated. The device should be evaluated based on the requirements in Japanese clinical practice. The clinical data in Japan would be required … Finally, I would like to talk about the necessity of the clinical trial in Japan. To wrap up, the safety and effectiveness of the device in Japan should be evaluated, and the device should be evaluated based on the requirements in Japanese clinical practice. Considering the novelty of the devices, a lot of uncertainities and the differences between US and Japan, at this time, we think that the clinical data in Japan would be required for the introduction of these devices in Japan. それでは最後に、日本での国内臨床試験の必要性についてお話ししたいと思います。 ここまでのまとめとして、日本でこれらのデバイスが使用された場合の有効性及び安全性が評価されるべきであること、また、日本の医療現場の需要に合わせた形で、これらのデバイスの評価が行われるべきです。これらのデバイスの新規性の高さ、不確定要素の多さ、日米差等も考慮すると、現時点では、日本国内への導入に際しては、日本国内での臨床データが必要と考えております。

Contact Information Koichi Aizawa Reviewer, Office of Medical Devices I aizawa-koichi@pmda.go.jp For more information, see our website: URL : http://www.pmda.go.jp/ The PMDA’s consultation menu was expanded in April 2007 to meet applicant’s needs. It is possible for the applicants to apply for an appropriate consultation to the developmental stage of the medical device. If you have any questions about PMDA’s consultation, you can have some meetings prior to the consultation. So please contact us actively. PMDAでは、申請者のニーズに合わせた相談メニューを設けております。詳細はこちらのホームページをご覧ください。是非早めの相談をご活用ください。

Thanks for your attention ! Thank you so much for your attention. ご静聴ありがとうございました。

What is the purpose of development Review point What is the purpose of development Risk Benefit Alternative? or Unmet need? Various? or Brand new? Clinical positioning Non-clinical test Clinical trial Purpose Object Control endpoint Safety duration Efficacy Safety まず始めに、医療機器の審査について概要をお話し致します。ここにお示ししますのは、先に発表した方先生のスライドと同じものです。 まず、医療機器の開発において、何を意図したものであるのかを明確にする必要があります。既存治療の有効性を高めるものなのか、安全性上の問題を減らすためのものなのか、使用性能を向上させるものなのかなど。この点が明確になれば、その医療機器が、既存治療と同じ患者を対象として、有効性を高めるか、安全性を高めるか、あるいは今まで治療を受けられなかった患者に治療を提供できるものなのか等、その位置づけが明確になります。 そうすることで、臨床試験で、誰を対象に、何を対照として、どのような検証を行うべきかが明確になります。 もちろん、臨床試験に入る前に、非臨床試験にて、設計検証、安全性の検証を行う必要があります。

Review point 有効性 安全性 有効性を高める リスクを減らす 使用性能の向上 開発の目的は何か 治療選択肢を増やす 新しい治療法 Risk 治療選択肢を増やす 新しい治療法 治療ができない患者へ 治療提供 Benefit 臨床上の位置づけは 非臨床 臨床試験 有効性 安全性 目的 対象 対照 主要評価項目（有効性） 安全性をどう評価するか 観察期間 まず始めに、医療機器の審査について概要をお話し致します。ここにお示ししますのは、先に発表した方先生のスライドと同じものです。 まず、医療機器の開発において、何を意図したものであるのかを明確にする必要があります。既存治療の有効性を高めるものなのか、安全性上の問題を減らすためのものなのか、使用性能を向上させるものなのかなど。この点が明確になれば、その医療機器が、既存治療と同じ患者を対象として、有効性を高めるか、安全性を高めるか、あるいは今まで治療を受けられなかった患者に治療を提供できるものなのか等、その位置づけが明確になります。 そうすることで、臨床試験で、誰を対象に、何を対照として、どのような検証を行うべきかが明確になります。 もちろん、臨床試験に入る前に、非臨床試験にて、設計検証、安全性の検証を行う必要があります。

その他の留意点（一枚にするなら） 日米人種差 医療環境差 外科治療の範囲の違い（患者背景） 手技トレーニング Existing therapy and its outcome 医療への影響 日本へこれらのデバイスを導入する場合、その他の留意点があります。 もしも国際共同治験や米国臨床試験の試験成績を利用して、日本への導入を考えているならば、その試験成績が外挿可能かどうか、見極める必要があります。 ・人種差 ・外科治療の範囲の違い ・「ハートチーム」、治療体制については同じといえるか、 ・既存療法とその成績 ・併用療法の違い ・医療環境差 日米での違いが、どのようにデバイスの評価に影響するか検討する必要があります。