不妊クリニックとの 医療連携 甲状腺専門医に求められる役割 すみれ甲状腺グループ代表 浜田昇 平成 26 年 11 月 14 日 日本甲状腺学会ランチョンセミナー 大阪

はじめに 甲状腺機能亢進症 、 甲状腺機能低下症が妊娠の経過 や 、 胎児に影響を与えることはよく知られています 。  でも 、 今日は 、 そういう次元の話ではありません 。 そんなことが問題なの ？ という話です  私も最初は不妊クリニックからの紹介状に首をかし げました 。 実際 、 不妊クリニックから 、 患者さんを紹介しても 、  「 この程度では治療の必要はない 」 と言って返され てくることが多いようです 。  しかし 、 よく調べてみると 、 その僅かな甲状腺機能 の変化が妊娠の経過に影響するというエビデンスが あります 。

はじめに 一方 、 この問題の特殊性として 「 不妊治療をされて いる女性の切実な想い 」 があります 。  不妊で悩む女性には 「 極僅かなリスクでも除ける ものは除いておきたい 」 という気持ちがあり 、 そ のことがこの問題には関係しています 。 でも 、 ただ患者さんの気持ちを理解してあげるとい うだけではサイエンスでも何でもありませんが 、 エビデンスがある以上  きちんとした対応が求められていると思います 。

ということで 不妊クリニックからの紹介患者は 、  通常の甲状腺患者と治療目的が異なる事を 、 まず理解していただきたいと思います 。 本セミナーでは 、  可能な限りサイエンティフィックに 、 この問 題に迫ってみます 。

不妊クリニックから の紹介状

すみれクリニック ご担当医 先生御机下 ○○ ○○ 様 （ 当院患者 ID ・・・・ ） 病用 いつもお世話になりまして有難うございます 。 不妊治療目的で通院中の患者ですが 、 甲状腺機能スク リーニング検査で別紙の通り異常所見を認めました 。 ご多忙中のところ恐れ入りますが 、 精査をお願いします 。

不妊クリニックからの紹介状 すみれクリニック ご担当医 先生御机下 ○○ ○○ 様 （ 当院患者 ID ・・・・ ） 病用 いつもお世話になりまして有難うございます 。 不妊治療目的で通院中の患者ですが 、 甲状腺機能スク リーニング検査で別紙の通り異常所見を認めました 。 ご多忙中のところ恐れ入りますが 、 精査をお願いします 。

検査結果報告書 患者 ID ・・・・ 性別 女 採血日 ・・・・・ 氏名 ・・・・ 年齢 33 才 依頼医師 ・・・・ 検査項目結果単位 基準値 TSH 2.58 ↑ μU/ml FT ng/dl どこに異常があるの？ よく見ると、 TSH が高値であると書かれています おかしいなと思って、基準値をみると、・・ 妊娠中の TSH の基準値は、低くなるのは知っていたが まだ妊娠もしていないのに、・・・

そう言えば 、 ・・・・ ATA の甲状腺機能低下症のガイドラインで TSH 2.5 ・・ 、 というのが 、 出ていたのを思い出しまして 見てみました

Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association Jeffrey R. et al. The American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults THYROID Volume 22, Number 12, 2012 このガイドラインの中に Which patients with normal serum TSH levels should be considered for treatment with L-thyroxine? そこの RECOMMENDATION にこう書かれていま した 米国甲状腺学会の甲状腺機能低下症治療ガイドライン 正常範囲の TSH 値を 持つ患者で治療す べきなのは？

RECOMMENDATION 19.1 Treatment with L-thyroxine should be considered in women of childbearing age with serum TSH levels between 2.5 mIU/L and the upper limit of normal for a given laboratory’s reference range if they are in the first trimester of pregnancy or planning a pregnancy including assisted reproduction in the immediate future. 妊娠第 1 期かあるいは、 妊娠を直前に考えている女性で  TSH が 2.5μU/ml から基準値上限の間のものは、 L-T4 による治療を考えるべきである

RECOMMENDATION 19.1 Treatment with L-thyroxine should be considered in women of childbearing age with serum TSH levels between 2.5 mIU/L and the upper limit of normal for a given laboratory’s reference range if they are in the first trimester of pregnancy or planning a pregnancy including assisted reproduction in the immediate future. 妊娠第 1 期かあるいは、 近い将来に妊娠を考えている女性で  TSH が 2.5μU/ml から基準値上限の間のものは、 L-T4 による治療を考えるべきである

RECOMMENDATION 19.1 Treatment with L-thyroxine should be considered in women of childbearing age with serum TSH levels between 2.5 mIU/L and the upper limit of normal for a given laboratory’s reference range if they are in the first trimester of pregnancy or planning a pregnancy including assisted reproduction in the immediate future. 妊娠第 1 期かあるいは、 近い将来に妊娠を考えている女性で  TSH が 2.5μU/ml から基準値上限の間のものは、 L-T4 による治療を考えるべきである

RECOMMENDATION 19.1 Treatment with L-thyroxine should be considered in women of childbearing age with serum TSH levels between 2.5 mIU/L and the upper limit of normal for a given laboratory’s reference range if they are in the first trimester of pregnancy or planning a pregnancy including assisted reproduction in the immediate future. 妊娠第 1 期かあるいは、 近い将来に妊娠を考えている女性で  TSH が 2.5μU/ml から基準値上限の間のものは、 L-T4 による治療を考えるべきである

こんなこと根拠があるの ？ Recommendation の下に 、 ここを見なさい See: When to treat hypothyroidism; Concurrent conditions of special significance in hypothyroid patients—Hypothyroidism during pregnancy; Table 7 と書いてありましたので 、 丁寧に読んでみました 確かに妊娠中の TSH の基準値は 、 first trimester, 0.1–2.5 μU/ml ですが 、 TSH を 2.5μU/ml 以下にしなければいけない根拠が あるのか ？ しかも 、 妊娠前から 、 そうする理由があるのか ？ そこに根拠として書かれていた文章は

根拠として書かれていた文章  The rate of pregnancy loss, including spontaneous miscarriage before 20 weeks gestation and stillbirth after 20 weeks, have been reported to be increased in anti-thyroid antibody–negative women with TSH values between 2.5 and 5.0.  TSH 値が μU/ml の抗甲状腺抗体陰性 女性では 、 妊娠 20 週までの流産 、 20 週以降 の死産を含む妊娠損失率が増加することが 報告されている その論文を紹介しますと

Negro R, et al Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 95: E44–E48 妊娠 8-9 週で、 TSH が 5.0μU/ml 以 下の TPOAb 陰性妊婦、 4123 人を TSH 2.5μU/ml 未満の 3481 名と （ TSH 感度以下、 FT4 高値は除 外） TSH μU/ml の 642 名に 分けて pregnancy loss ：妊娠損失 （流産＋死産） を比較しています。 P <0.006 ％ 3.4 % 6.4 % TSH μU/ml のもの では、有意に妊娠損失 率が高かった

確かに見事です しかし 、 このデータは 、  TSH μU/ml の患者に 、 L-T4 を投与して流産 率が改善したというデータではありませんし  妊娠前の TSH 値で比較しているわけでもありません これで妊娠前から治療したほうが良いとは言えない でも何か関係がありそう  この問題について 、 どこまでエビデンスがあるの か ？ 徹底的に調べてみることにしました

不妊治療を希望している 女性で TSH が 2.5μU/ml よ り高値であれば L-T4 で治療を考えるべきである ？ これについて どこまでエビ デンスがある のか？

徹底して論文を チェックしてみよう PubMed で最近 10 年間の論文を検索 Hypothyroidism pregnancy 1120 大変です まずガイドラインの解説にどのように書か れているのか ？

Guidelines 妊娠中の甲状腺機能低下症の治療に関するもの Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Stagnaro-Green A et al. Thyroid 2011 Oct;21(10):  米国甲状腺学会 、 妊娠中の甲状腺疾患の治療 Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. De Groot L et al. J Clin Endocrinol Metab.2012 Aug;97(8):  米国内分泌学会 、 妊娠中の甲状腺機能異常の治療 Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Garber JR et al. Thyroid Dec;22(12):  米国臨床内分泌学会, 米国甲状腺学会 、 甲状腺機能低下症の治療 2014 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children.Lazarus J et al. Eur Thyroid J 2014;3:76–94  欧州甲状腺学会 、 妊娠中の潜在性甲状腺機能低下症治療

4 つのガイドラインに書かれて いることをまとめてみますと  潜在性甲状腺機能低下症は 妊娠 、 出産 ， 児に悪い影響があ るのか

4 つのガイドラインには 顕性甲状腺機能低下症では 明らかに、流産、早産、死産、妊娠高血圧腎症、妊娠高 血圧、児の知能や精神運動発達障害などの悪影響がある 潜在性甲状腺機能低下症でも Unexplained subfertility （ 不妊 ）, Pregnancy loss （ 妊娠損失 ） Gestational diabetes （ 妊娠糖尿病 ）, Gestational hypertension （ 妊娠高血圧 ）, Pre-eclampsia （ 妊娠高血圧腎症 ）, Premature delivery （ 早産 ） と関係しているという報告がある しかし 、 否定的な報告もあるという状態 潜在性甲状腺機能低下症があれば 、 流産率 、 早産率が上 がりそうだ 、 という感じ 、 はっきりとした結論は書かれていない メタアナリシス が必要？

systematic review では 、 どのように結論づけてい るのか Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. van den Boogaard E et al, Hum Reprod Updat (5): ,208 論文から 、 43 論文を系統的レビューのために選 び 、 38 論文を用いてメタアナリシスを行っている

systematic review 2011 潜在性甲状腺機能低下症の影響 受精率  受精率の低下 （１ 報告のみ ） 妊娠初期  流産 ; 相反する報告 （ OR 5.78, OR 0.69) 妊娠合併症  妊娠糖尿病 : 2 研究で NS (OR 1.4, 95% CI 0.64–2.8)  妊娠高血圧 : 3 研究で NS (OR 1.0, 95% CI 0.79–1.29)  妊娠高血圧腎症 ; 2 研究でリスクが高い (OR 1.7, 95% CI 1.1–2.6)  早産 ; 2 研究で NS (OR 1.0,95% CI 0.59–1.8) 新生児  周産期死亡率 ; 3 研究でリスクが高い (OR 2.7, 95% CI 1.6–4.7) Casey et al. 598 with subclinical hypothyroidism Normal TSH fT4 < 0.86 ng/dl Cleary-Goldman et al 240 subclinical hypothyroidism TSH > 97.5 th fT4 between 2.5 and 97.5th ‰ Casey et al. Cleary-Goldman et al Allan et al TSH > 6 mU/l

ところが面白いのは 甲状腺機能が正常であっても 抗甲状腺抗体が陽性の場合 さまざまな異常が起こることです

systematic review 甲状腺機能正常の抗甲状腺抗体陽性者は 抗体陰性者と比較して  説明のできない低受精率 (OR 1.5, 95% CI 1.1–2.0)  流産 (OR 3.73, 95% CI 1.8–7.6)  習慣性流産 (OR 2.3, 95% CI 1.5–3.5)  早産 (OR 1.9, 95% CI 1.1–3.5) のリスクが高くなる こんなことがあるのか ？ メタアナリシスに使われた各論文のオッヅ比を 見てみますと

甲状腺機能正常の抗甲状腺抗体陽性者と陰性者の比較 流産 オッヅ比の Forest Plot 13 論文 すべてを合わせてメタアナリシスを行うと 抗体陽性者では流産のリスクが有意に高い OR % CI 1.8–7.6 *ns * * * *

甲状腺機能正常の抗甲状腺抗体陽性者と陰性者の比較 早産 オッヅ比の Forest Plot 3 論文 抗体陽性者では早産のリスクが有意に高い OR % CI 1.1–3.5 * * *ns

甲状腺機能が正常であっても 甲状腺抗体陽性者では 、 流産 、 早産のリスクがこれほど高い というのには驚きました 本当に甲状腺機能は 正常 ？ TSH は ？ チェックしてみまし た 流産のリスクのメタ アナリシスにつかわ れた 13 論文の TSH は 、 TSH not defined が 3 つありま したが 、 そのほかは基準値が 書かれていて         ほとんど 5.0 以下 で、 少なくとも、この 値は、それぞれの ラボの基準値であ るということです

Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. 結論  潜在性甲状腺機能低下症 、 甲状腺抗体陽性を 持った患者は 、 合併症のリスクが高い 特に 、  妊娠高血圧腎症  周産期死亡  流産でリスクがある

この論文のあと 、 潜在性甲状腺機能低下症で流産率 が上がるかどうかについて ごく最近 、 妊娠 4-8 週の妊婦 3315 名を対象とした前 向きのコホート研究が発表された Maternal Subclinical Hypothyroidism,Thyroid Autoimmunity, and the Risk of Miscarriage:A Prospective Cohort Study ． H Liu et al. THYROID Volume 24, Number 11, 2014 甲状腺機能亢進症 、 顕性甲状腺機能低下症 、 などを 除外した 3147 名を 妊娠 4-8 週の TSH 値 、 TgAb 、 TPOAb で 6 群に分けて 、 流産率を調べている

妊娠 4 － 8 週の TSH 値 、 TgAb, TPOAb と流産の関係 TSH （ µU/ml ） <2.52.5≤ - <5.25.2≤ - <10.0 抗体 －＋－＋－＋ 流産率 (%) 症例数 流産した 妊娠週数 11.1 ± * ± * ± * ± * ± * ±1.2 赤字 、 * は 、 TSH<2.5 、 抗体陰性例に比較して有意 抗体が陰性の場合 は、微妙ですが、 抗体が陽性であれ ば流産のリスクは 明らかに高い

RCT が必要 この問題に関する RCT は 2 論文 治療するかどうか方針を決めてい くには 、 やはり

Levothyroxine Treatment in Euthyroid Pregnant Women with Autoimmune Thyroid Disease: Effects on Obstetrical Complications Roberto Negro, et al. J Clin Endocrinol Metab 91: 2587–2591,2006 甲状腺機能正常の TPOAb 陽性者に対して L-T4 を投与して 、 妊娠合併症に対する影響を みた論文 RCT 1

甲状腺機能が正常なのに TPOAb 陽性者に は 、 なぜ流産が多いのかについて 、 3 つの考え方が示されています 1. 自己免疫異常のために流産を起こしていると したら 、 その一つのマーカーとして TPOAb が 陽性になっている可能性 2. TPOAb 陽性者は 、 妊娠前に甲状腺機能が正常 であっても 、 妊娠すると甲状腺機能が低下す る 3. 抗体陽性者は年齢が高いことが多いので 、 流 産率が高くなるのは年齢と関係している

機能正常の TPOAb 陽性者に対して L-T4 を投与して妊娠合併症が減る かどうかをみた RCT 方法 甲状腺機能正常の TPOAb 陽性の妊婦 115 名を 、 無作為に  L-T4 で治療する群 （ 57 名 ）  治療しない群 （ 58 名 ） に分けて妊娠合併症の頻度を比較した  コントロールに TPOAb 陰性妊婦を使っています （ 869 名 ） TSH (µU/ml) TPOAb + L-T4 1.6±0.5* TPOAb + 1.7±0.5 TPOAb - 1.1±0.4 気になる TSH ですが *Mean±SD TPOAb 陽性者のほう が有意に TSH は高値で すが、それでも です

流産率、早産率の比較 ★ ★★ ★ ★ P<0.05 ★★ P<0.01

気になる妊娠中の TSH の 変動ですが TSH TPOAb + L-T41.6±0.5 TPOAb +1.7±0.5 TPOAb -1.1±0.4 L-T4 を投与しなかったもので は、妊娠 10 週以降 TSH は上昇し ている それでも平均値は である L-T4 を投与した群の TSH は、 TPOAb 陰性 者と同じように推 移している ★ ★ ★ ★ ★ P<0.05 TSH μU/ml Mean±2SD

結論 妊娠前に甲状腺機能正常であっても 、 TPOAb が陽性 のものは 、  流産 、 早産のリスクが上がる  それは 、 L-T4 で治療することによって防ぐことが できる L-T4 投与によってリスクの上昇を防ぐことができて いるわけですから 、 甲状腺機能の低下が関係してい るのであろう しかし 、 L-T4 を投与しなかった群の TSH が高くなった といっても 、  20 週の平均値 ＋ 2SD が 3.3 μU/ml  40 週で 4.9 μU/ml であった この程度の軽 い甲状腺機能 低下がそれほ ど大きな影響 をもたらすと は、・・・

Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab 95:1699–1707.A 2010 タイトルから分かるように 、 この論文は 、 すべての妊婦に甲状腺疾患のスクリーニングを行う べきかどうかについて検討した論文です 。 潜在性甲状腺機能低下症を治療すべきかどうかに焦 点を当てて研究された論文ではありませんが 、 結果 を見ると 、 そのことが実にきれいに 、 RCT で検討さ れています 。 RCT 2

研究デザインが複雑ですので 、 分かり やすく書きますと 対象は 、 妊娠初期妊婦 4562 人  まず 、 病歴などから甲状腺疾患のリスクが高いものは除い ておく （ これらの症例は検査して 、 必要があれば治療する ）  甲状腺疾患のリスクの低いものを 3362 人をランダムに 2 群 に分ける 両群ともに妊娠初期に採血する スクリーニングをする群 1684 名は  すぐに TSH, FT4, TPOA ｂ を測定する  TSH ＞ 2.5, TPOAb 陽性者 （ 43 名 ） に 、 L-T4 投与を行い TSH を 2.5 以下にコントロールする （ 治療あり ） スクリーニングしない群 1642 名  出産後に TSH 、 FT4, TPOA ｂ を測定する  妊娠中は治療されていないが 、 妊娠初期に TSH ＞ 2.5, TPOAb 陽性であったものが 34 名いた （ 治療なし ） この両者 の妊娠合 併症の率 を比較し ている

潜在性甲状腺機能低下症患者に対して 、 L-T4 で治療した場合としなかった場合の妊娠合併 症の頻度の比較 4562 人の妊婦を対象として （ 甲状腺疾 患のハイリスク群を除いたのちに ） 妊娠第一期にランダムに ２ 群にわけ 、 FT4, TSH, TPOAb を測定し 、 TPOAb 陽性の甲状腺機能低 下症 （ TSH>2.5μU/ml ） に対 して 、  L-T4 で治療した群 (44 名 ) と  治療しなかった群 (34 名 ) で 合併症があった人の ％ を比較した P< % 91.2 % TPOAb(-), TSH ≦ 2.5 で合併症を起こした 人の ％ は 、 38.9 潜在性甲状腺機能低下症では合併症を起こす人の頻度が有意に高いが 、 L-T4 で治療すると 、 甲状腺機能正常者と同じレベルまで下がった

結論  すべてをスクリーニングしても 、 甲状腺疾患が疑 わしいもののみを調べたものに比較して 、 全体で みると合併症の減少にはつながらなかった （ 甲状腺機能正常の人にも合併症を持つものが多くその人たちも入れて全体で 比較するので差が出ていない ） ということで 、 全例をスクリーニングしたほうが良 いという結論には至らなかった 。 が、が、  甲状腺疾患のリスクが低い群をスクリーニングす ることによって発見された潜在性甲状腺機能低下 症 （ TSH>2.5, TPOAb+) については 、 L-T4 で治療す ることによって妊娠合併症を減らすことができ た 。

二つの RCT の結果のまとめ  TPOAb 陽性で TSH が 2.5 より高値のものは 、 L-T4 で治療したほうが良い  TSH が基準値内にあっても 、 TPOAb 陽性のも のは 、 l-T4 で治療しておいたほうが良さそう しかし 、 このデータでは 、  TSH が 2.5 より高値であっても 、 TPOAb 陰性の場合 は治療すべきであるとは言えない これをサポートするエビデンスとしては 、 最初に紹介し た Negra らの 、 pregnacy loss が多いというもの以外ない そこで我々のデータで検討してみました

検討したのは ① TSH μU/ml, TgAb(-), TPOAb(-) の人を  L-T4 で TSH2.5 以下にコントロールしておいて 妊娠した場合  妊娠後の TSH の動きがどうなるか観察する もし 、 妊娠後 TSH が 2.5 以上になるのであれば 、 治療しておいたほうが良かったということにな るのではないか

TgAb(-), TPOAb(-), TSH μU/ml 症例の 初診時 、 妊娠前 、 妊娠後の TSH の変動 μU/ml 抗体が陰性であっても 、 TSH が 2.5 より高値であれば L-T4 で治療をしておいたほうが良い 、 ということを示唆している 7 例中 3 例は、 妊娠前に l-T4 投与により、 TSH を 2.5 以下 にコントロー ルしていても 妊娠後 TSH が 2.5 より高値 になった 2.5

もう一つ検討しましたのは ② 医療連携をとっている IVF 大阪 、 IVF なんば クリニックでの流産率のデータです IVFクリニックでは、2012年11月以降  TSHの基準値を μU/mlに変更されています ということは、2012年10月以前は、  TSHが2.5< - 4.5μU/mlの症例は、放置されていたわけ で、その流産率をTSH の症例の流産率と比較して みました  抗体陽性者も入っていますが、約7割は抗体陰性者と考えら れます

流産率 17.6 % 9.1 % 13.3 % P<0.05 (154)(193) (30) ( ):n L-T4 で治療すると 流産率が下がるのか ？ 有意に流産率が高 かった

流産率 17.6 % 9.1 % 13.3 % P<0.05 (154)(193) (30) ( ):n TSH 2.5< 治療群は 2012 年 11 月以降の症例で RCT にはなってい ないが、 治療により流産率 は下がる傾向が見 られている 抗体陰性者が７割を しめているので、症 例数を増やして検討 すれば、 抗体陰性者でも治療 したほうが良いとい うエビデンスになる 可能性がある？

各ガイドラインの RECOMMENDATION まとめてみますと

妊娠第 1 期かあるいは 、 直前に妊娠を考えている女性で TSH 2.5μU/ml - 基準値上限 TPOAb （＋） 妊娠前妊娠初期 米国内分泌学会 妊娠中のガイド 月 記載なし治療を推奨する 米国臨床内分泌学会 米国甲状腺学会 機能低下症のガイド 月 治療を考えるべき である 治療すべきである 欧州甲状腺学会 妊娠中のガイド 月 治療すべきである ｖ ｖ ｖ

妊娠第 1 期かあるいは 、 直前に妊娠を考えている女性で TSH 2.5μU/ml - 基準値上限 TPOAb （－） 妊娠前妊娠初期 米国内分泌学会 妊娠中のガイド 月 記載なし治療を推奨する 米国臨床内分泌学会 米国甲状腺学会 機能低下症のガイド 月 治療を考えるべき である 欧州甲状腺学会 妊娠中のガイド 月 治療すべきである

妊娠第 1 期かあるいは 、 直前に妊娠を考えている女性で TSH ≦ 2.5μU/ml TPOAb （＋） 以前に陽性も含む 妊娠前妊娠初期 米国内分泌学会 妊娠中のガイド 月 記載なし 4-6 週毎に TSH の上 昇を監視すべきで ある 米国臨床内分泌学会 米国甲状腺学会 機能低下症のガイド 月 治療を考えるべき である 欧州甲状腺学会 妊娠中のガイド 月 記載なし

３ つのガイドラインのまとめ 妊娠第 1 期か 、 あるいは 妊娠を直前に考えている女性 TSH (μU/ml) TgAb or TPOAb －＋ < 2.5 経過観察治療を考える 2.5 – 4.5 治療を考える治療すべき

これを踏まえて実際に 不妊クリニックとの医療連携を どのように進めていけばいいか IVF クリニック

不妊クリニックと の医療連携の実際 生殖補助医療 よくご存じだと思うのですが

Oocyte Retrieval:OR （ Oocyte Pick-up ： OPU) Day0 Oocyte search Day0 Embryo culture Embryo Transfer (ET) Day3 or 5 2PN cleavage stage embryos Blastocyst Day1 （翌日） Day2 Day3 Day5 Aspiration Controlled Ovarian Hyperstimulation (COS) 体外で受精 Insemination ICSI 卵巣を刺激して採卵 胚移植 子宮へ戻す 胚移植 子宮へ戻す 生殖補助医療 潜在性甲状 腺機能低下 症がある と？ 胚培養

潜在性甲状腺機能低下症患者に L-T4 を投与すると 不妊治療の成功率が上がるのか 2 つの RCT を紹介します

Improved in vitro fertilization outcomes after treatment of subclinical hypothyroidism in infertile women Abdel Rahman AH et al. Endocr Pract (5):792-7 潜在性甲状腺機能低下症を治療す ることによって IVF の結果が改善 するかどうか見た論文です in vitro fertilization: IVF 体外受精 RCT 3

方法  対象は 、 潜在性甲状腺機能低下症 （ TSH>4.0) をもった不妊症患者 70 人  無作為に治療群とプラセボ群の 2 群にわけて  不妊治療開始 1 ヶ月前に 、 治療群は 、 L-T μg/ 日を開始した TSH (μU/ml) IVF 治療開始 1 ヶ月前 IVF 治療開始時 L-T4 治療群 4.7 ± 0.5* ( )** 1.1 ± 0.3 ( ) プラセボ群 4.8 ± 0.7 ( ) 4.9 ± 0.7 ( ) *Mean ± SD **Range

その条件で IVF を行った結果 治療群プラセボ群 回収された 卵母細胞の数 6.19 ± ± 0.79 ns 受精率 Fertilization rate 51.9 % ↑ 18.8 % P=0.015 流産率 9 % ↓ 13 % P=0.031 妊娠率 Pregnancy rate 35 % ↑ 10 % P=0.021 出産率 26 % ↑ 3 % P=0.017 潜在性甲状腺機能低下症の治療により  受精率  妊娠率 が改善する

Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection Kim CH, et al. Ferti Steril (5): 潜在性甲状腺機能低下症をもった 不妊症患者の IVF/ICSI 治療に対する L-T4 治療の効果を見た論文 RCT 4 IVF/ICSI: 体外受精・顕微授精

方法  潜在性甲状腺機能低下症 （ TSH>4.5) をもった不妊 症患者 、 64 人を無作為に治療群とコントロール群 の 2 群にわけ  L-T4 治療群は 、 卵巣刺激開始と同時に 、 50μg/ 日 を開始した  妊娠後は 、 妊娠時の TSH の基準値にあわせて L-T4 の投与量を調節した  コントロール群についても 、 顕性甲状腺機能低下症になった場合は L-T4 で治療した TSH (μU/ml) COS 開始前 hCG 注射当日 L-T4 治療群 6.6 ± 1.7* ( )** 2.3 ± 0.4 ( ) コントロール群 6.7 ± 1.8 ( ) 6.9 ± 1.9 ( ) *Mean ± SD **Range

その条件で IVF/ICSI を行った結果 IVF/ICSI を受ける潜在性甲状腺機能低下症患者では 、  L-T4 治療により胚の質 、 妊娠結果が改善する L-T4 治療群コントロール p 胚着床率 % Embryo implantation rate 26.9 % ↑ (25/93) 14.9 (14/94) 妊娠率 53.1 (17/32) 37.5 (12/32) NS 流産率 % 0 ↓ (0/17) 33.3 (4/12) 生誕率 % 53.1 ↑ (17/32) 25.0 (8/32) 0.039

二つの RCT では 、  潜在性甲状腺機能低下症をもつ不妊症患者に対 しては 、 L-T4 を投与しておくと 、 IVF 治療の結果 が改善した 、 としている ただし 、 対象患者の TSH は 、  4.0 μU/ml 以上 、 4.5 μU/ml 以上のものである TSH でも同様のことが言えるのか  これについての RCT はなく 、 まだ結論は出ていない Retrospective cohort study で TSH のものと 、 TSH<2.5 のものの IVF 治療結果に差がなかったという報 告があるが 、 （ Fertility and Sterility 94:2920, 2010 ）  この研究にはいくつかの limitation があります Retrospective study であることに加えて 3 つの異なったラボで TSH が測定されている 妊娠合併症についての記載がない TSH のカットオフを 4.5 にしても妊娠結果に差が出ていない

これまでのエビデンスから 不妊治療を受ける患者で 潜在性甲状腺機能低下症がある場合は 、 L-T4 で治療したほうが良いであろう  TSH が 4.0μU/ml 以上の場合は間違いない  TSH μU/ml についても 、 妊娠を直前に考えて いる女性という意味では 、 治療すべきと考えられ る ただ 、 治療を考えるうえで 、 少し複雑なのは  IVF 治療が甲状腺機能に影響することです

IVF 治療が甲状腺機能に 与える影響としては 精査の段階で行われる 子宮卵管造影の影響 採卵のために用いられる hMG, hCG, GnRH の影響 を考えておかないといけない

子宮卵管造影検査 の影響

造影剤 子宮卵管造影検査 卵管の太さ や走行を 調べる

子宮卵管造影検査では 、  油性造影剤の使用後に妊娠率が上昇すると いう報告があり 、 油性造影剤が使われるこ とが多い ところが 、  油性造影剤を使うと子宮卵管造影検査後 、 血中ヨウ素濃度は上昇し 、 それに伴い TSH が上昇する

子宮卵管造影検査後 24 週までの 血中ヨウ素濃度・尿中ヨウ素値の推移 血中 、 尿中のヨウ素のピークは 、 4 週にあり その後徐々に低下するが 、 24 週でも高値である しかし 、 12 か月後には 、 前値と差がなくなる 荒田尚子 、 原田正平 成長科学協会研究年報 2010;33:27-34 対象は 、 甲状腺疾患の 既往のない 女性 26 名 血清中遊離ヨウ素 （ μg/l ） 尿中ヨウ素 Cre 換算値 （ μg/gCre) 子宮卵管造影後の週数

子宮卵管造影検査後の TSH 値 の推移 前値 （ 1.50±0.70; 平均 ±SD ） に比較して 、  4 週で有意に高値  ピークは 12 週 （ 3.12±2.79 ）  24 週でも有意に高値  48 週後には 、 前値と差が なくなる 坑甲状腺抗体陽性者 7 例と陰性者 13 例の間で差がなかった 荒田尚子 、 原田正平 成長科学協会研究年報 2010;33:27-34 TSHμU/ml （ 基準値 ) 4週4週 12 週 24 週 6 くらいまで 上昇するもの がある 子宮卵管造影後の週数

子宮卵管造影検査後 甲状腺機能低下症になる頻度 検査前 、 機能正常のものと潜在性低下のものを比較 甲状腺機能正常のもので も子宮卵管造影後 、  潜在性低下になるもの が 15.6 ％、  顕性低下症になるもの が 、 2.2 ％ にみられるが 潜在性低下症の人では 、  35.7% が顕性低下症に なった Mekaru K et al. Gynecol Endocrinol 2008;24: % 37.5% 15.6 ％ 潜在性低下の ものに子宮卵 管造影を行う と影響が強く 出る

まとめ 油性造影剤による子宮卵管造影検査後  少なくとも半年間は 、 高濃度のヨードに曝 されるため 、 甲状腺機能に異常が出ること が多い  子宮卵管造影検査後 1 か月で甲状腺機能の チェックを行う 、 6 か月後までは注意が必 要  検査前に潜在性低下症のあるものは 、 顕性 低下症になるリスクが高い

採卵のために行われる 卵巣刺激の間の 甲状腺機能の変化 採卵はどのように行われるか

排卵のホルモン調節  FSH により卵胞が成熟 すると 、  下垂体からの LH の分 泌が急激に上昇し 「 LH サージ 」 排卵が 起こる 卵巣 排卵

採卵のための調節卵巣刺激 良い卵子を得るためには 、  卵胞が成熟するタイミン グを見計らって採卵する ことが重要なので 、  FSH,HMG で卵胞を発育さ せながら 、 同時に排卵を 抑える必要がある  そのために GnRH アゴニス ト製剤や GnRH アンタゴニ スト製剤が使われる  そして 、 卵胞が成熟した ところで hCG を注射し排卵 させる GnRH agonist hCG GnRH antagonist FSH HMG 排卵のホルモン調節 この間に TSH 値が変化するので注意が必要です 卵巣 LH の分泌 を抑える

卵巣刺激の間の Estradiol と TBG の変動 ６ 点で採血しています 1 開始前 2 卵巣刺激開始後 4 － 7 日 3 hCG 注射時 卵胞の大きさで判断 このあと体外受精 4 hCG 注射後 1 週間 胚移植時 5 hCG 注射後 3 週間 妊娠テスト時 （ 胚移植後 2 週間 ） 6 hCG 注射後 5 週間 妊娠テスト後 2 週間 Gracia CR et al. Fertil Steril : Estradiol TBG Estradiol がピーク になって いる TBG の上昇 が最大に なってきて いる hCG 注射時 hCG 注射後 1 週間

卵巣刺激の間の TSH 値の変動 1 開始前 2 卵巣刺激開始後 4 － 7 日 3 hCG 注射時 卵胞の大きさで判断 このあと体外受精 4 hCG 注射後 1 週間 胚移植時 5 hCG 注射後 3 週間 妊娠テスト時 （ 胚移植後 2 週間 ） 6 hCG 注射後 5 週間 妊娠テスト後 2 週間 甲状腺機能正常 48 名 （ 45 名 TPOAb 陰性 、 3 名 TPOAb 陽性 ） 甲状腺機能低下症 9 名 橋本病で L-T4 治療を受けている Gracia CR et al. Fertil Steril : TSH TSH のピークは、 hCG 注射後一週間 * * * * * P<0.01 （ 前値と比較して ） 4 割以上の人で TSH が 2.5 以上になる ここで胚移植をさ れることが多い

まとめ 卵巣刺激後 、 TSH は上昇する  4 日目から hCG 注射後 3 週間までの間  TSH のピークは 、 hCG 投与後一週間にある TSH 値の上昇は 、  甲状腺機能が正常のものでは 、 軽度である が 、 もともと機能低下症のある人では 、 その 影響は強い TSH が 2.5 以下であっても 、 44% の人で 、 TSH が 2.5 より高値になる 胚移植時 にあたる L-T4 でコント ロールしてい ても TSH が 4.0 以上に上がる ことがある

GnRH アゴニスト 、 アンタゴニストの影響

GnRH アゴニストでは 、  投与開始後数か月以内に無痛性甲状腺炎が発症 するものがあることは知られている  GnRH アンタゴニスト （１ 社 ） の市販後調査で は 、 現段階で甲状腺機能異常が発症したという 報告はない ちょっとややこしいのは 、  GnRH アゴニストが無痛性甲状腺炎を引き起こ す機序としては 、 エストゲンの低下が考えられ ているが 、  採卵のために使われるときは 、 同時に FSH, hMG が投与されるので 、 投与中はエストゲンは 低下しない それでは 、 実際は 、 どうなのか ？

不妊治療中に使用された GnRH アゴニ スト製剤の甲状腺機能に対する影響 対象 GnRH アゴニストを使用していて 甲状腺機能を観察できた患者 64 名 GnRH アゴニスト使用後 、 1-4 か月で発症 自己抗体陽性者では 、 注意して経過観察する 対象無痛性甲状腺炎 症例数 ％ 64 名 甲状腺 自己 抗体 陰性 42 名 0 0％0％ 陽性 22 名 3名3名 13.6 ％ IVF なんば 、 IVF 大阪からの 紹介患者を対象

実際の治療の進め方 FT4, TSH, TgAb, TPOAb を測定し 甲状腺超音波をとる 海外のガイドラインでは TPOAb しか出てこないが 、 我が国では組織所見からみても臨床的にみても 、 甲状腺機能の面から見ても橋本病の診断には 、 TgAb の測定が重要 Hamada N et al Endocr J 57:647, 2010 不妊クリニックとの医療連携

FT4, TSH, TgAb, TPOAb の結果から  TSH > 4.5 で 、 あきらかなヨード過剰摂取がなけ れば 、 L-T4 治療を開始する それ以外は 、 ヨード制限後 4 － 6 週間で TSH を再検し  再検後の TSH 値 、 TgAb, TPOAb で方針を決める  妊娠前 ： TSH ≦ 2.5 となるように LT4 投与量を調整 TSH (μU/ml) TgAb or TPOAb －＋ < 2.5 経過観察治療考える 治療しなかった場合 妊娠中の監視が大事 2.5 – 4.5 治療する 4.5 < 治療する 採卵の前後 1-2 週間は TSH が 上昇するので 注意 できれば、 胚移植前に チェック

妊娠判明後の診療 （潜在性甲状腺機能低下症の場 合） 0日0日出産 First Trimester (<=13w 6d) TSH 基準値 0.1 – 2.5μU/ml Second (<=28w 0d) TSH 0.2 – 3.0 Third TSH 週 0 日 28 週 0 日 20 週 0 日 妊娠判明 (5w ～ ) LT4 30% 増量 26w ～ 32w 4w LT4 終了 産後の初回検査 6w 妊娠前： TSH ≦ 2.5 となるように LT4 投与量を調 整

L-T4 の補充の仕方で重要なのは 妊娠前の L-T4 補充量  できるだけ早く TSH を 2.5 以下に持っていくた めに L-T4 の投与は 、 漸増ではなく最初から必 要量を投与する  採卵の前後 1-2 週間は 、 TSH が上昇する可能性 があるので 、 その点を考慮する 妊娠後 L-T4 補充量  1.3 倍に増量するが 、 すべての症例で増量が必 要とは限らない 出産後の L-T4 補充量  潜在性低下症の場合は 、 産後 L-T4 は中止する 何 μg から投 与すべきか 実際にはど のような状 況か？ 甲状腺機能 に異常は出 ないか？

不妊治療中に発見された甲状腺機能低下症患者の TSH を 2.5μU/ml 以下にコントロールす るのに要した L-T4 投与量 診断時 TSH 値 （ μU/ml ） L-T4 dose (μg/kg/day) 潜在性 低下 2.5-<5.0*3.70 ± ± < ± ± 0.35 顕性低下 ≧ ± ± 0.24 *TSH （ μU/ml ） 値 抗甲状腺抗体陽性者と陰性者の間に差はなかった

L-T4 投与により妊娠前に TSH を 2.5μU/ml 以下にコント ロールした状態で 妊娠後 TSH を 2.5 以下にコントロールする ために L-T4 投与量を増減したものの ％ 抗体陰性者と陽性者では差がなかった 増量が必要な症例があ るのは間違いないが、 そうでない症例も多い 増量が必要なもの が多い

出産と同時に L-T4 を中止した時の 産後の TSH 値 抗甲状腺抗体陽性者 L-T4 を中止しても全例出産後は基準値内に入った

おわりに 「 そんなことが問題なの ？」 と  私も最初は思いましたが 、 よく調べてみると 、 その僅かな甲状腺機能の変化が妊娠の経過に影 響するエビデンスがあります 。 最高の知識と注意深い診療が要求されるこの分野 こそ  甲状腺専門医の腕の見せどころではないでしょ うか

ご清聴有難うござ いました Sumire Thyroid Group Noboru Hamada