レニンーアンジオテンシンシステムの阻害が、 左心室機能が残存している急性冠動脈症候群 患者の血清アルドステロンの上昇を抑える： AVANT GARDE-TIMI 43 Trialでの観察 J.A. Udell, D.A. Morrow, E. Braunwald, K. Swedberg, C. Bode, N. Rifai, P.C. Brunel, M.F. Prescott, F. Ren, E.B. Hoffman, and B.M. Scirica June 2013 www.clinchem.org/content/59/6/959.full © Copyright 2013 by the American Association for Clinical Chemistry

序論 アルドステロン 副腎皮質から分泌される、主要な電解質コルチコルド 神経ホルモン動態調節の重要な調節因子 急性冠動脈症候群 (ACS)において、冠動脈逆リモデリングは、アルドステロンにより一部仲介されている 心機能を悪化させ、左心室 (LV) 不全、心不全、冠動脈壊死を引き起こすような、有害な役割がある

序論 アルドステロン阻害の臨床的効果 ACS後のレニンーアンジオテンシンーアルドステロンシステム(RAAS) 阻害と、アンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤、 アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)、又はアルドステロン阻害は、重症の心筋梗塞患者や、後負荷量低下と心筋リモデリングの改善によりLV機能が低下した患者で、もっとも生存率改善効果がある。 The AVANT GARDE-TIMI 43 trial は、早期のRAAS阻害の効果が証明されていない患者に焦点を当てるため、上記のような患者を特に除外した RAAS 阻害による臨床効果のメカニズムは、ACS後のアルドステロンを低下させることによるものかもしれない

目的 早期の、そして完全なレニンーアンジオテンシンーアルドステロンシステム (RAAS) 阻害が、左心室機能低下や心不全の無いACS後患者で、段階的にアルドステロン濃度を低下させるかどうか検討する。その集団はRAAS阻害の効果が未だ不明である。 ベースラインの血漿N-アミノ末端プロ脳ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）濃度の高低が、アルドステロン濃度への治療効果を調節するかどうか探索する

疑問 観察研究によって、RAAS阻害療法とアルドステロン濃度の関係を評価することの長所と短所を、無作為化コントロール試験と比較して説明する

材料と方法: 検査室での検討 検査分析 統計分析 血清アルドステロンは、Diagnostics ProductsのCoat-A-Count放射免疫測定法で測定した 血清レニン活性、BNP、NT-proBNPバイオマーカーも測定した 統計分析 ベースラインとフォローアップのアルドステロンで、intention-to treatバイアスについて効果分析を行った ベースラインの血清アルドステロンの経時的変化を評価する為、治療グループ間の直線的傾向には、共分散分析（ANCOVA）モデルを用い、治療グループとプラセボ群、又は他の治療群間との対比較には、tテストを用いた 更に、ベースラインのNT-proBNPが中央値よりも高いか低いかで階層化し、評価を行った

材料と方法: 対象者 AVANT GARDE-TIMI 43 Trial 研究方法 エンドポイント 1101 名のACS後患者で、左心室不全や心不全は無いが、条件を満たすイベントの3-10日後に、ナトリウム利尿ペプチド濃度が上昇した者 BNP ≥80 ng/L 又は NT-proBNP ≥400 ng/Lでなければならない アリスキレン、バルサルタン、その混合療法、プラセボ群に無作為化した 研究方法 試験薬剤は8週間をかけて目標容量に増加させていった 混合療法は、アリスキレンをバルサルタンに加えた4週目から始まり、次の4週間をかけて増加させていった エンドポイント ベースラインと研究最終時点での血清アルドステロンの変化

疑問 無作為化コントロール試験において、治療法とフォローアップのアルドステロン濃度の関係を検定する統計モデルには、ベースラインのアルドステロンを含めることは重要か？ 無作為化コントロール試験において、この統計モデルに他のベースライン共変量を含めることは重要か？

アルドステロン四分位と臨床リスクファクター/バイオマーカーとの相関

Table 2. 治療群による血清アルドステロンの変化 Table 2.治療群による血清アルドステロンの変化. ANCOVAモデル（95%CI）より、実質変化は、ベースラインから8週目のフォローアップまでの最小二乗平均の変化である。治療群の相対変化のP値は、連続アルドステロン濃度のt-テストにより、プラセボ群と比較した。治療群の直線傾向のP値は0.008だった。アルドステロン濃度をng/dLからpmol/Lへ変換するには27.74をかける。

Figure 1. 治療群による血清アルドステロンの実質変化の比較。 ANCOVAモデル（95%CI）より、実質変化は、ベースラインから8週目のフォローアップまでの最小二乗平均の変化である。*連続変数のtテストにおいて、プラセボ群と比較した治療群の相対変化はP<0.05。†治療群間の線形傾向のP値。アルドステロン濃度をng/dLからpmol/Lへ変換するには27.74をかける。

Table 3. 治療群ごとの血清アルドステロンの変化とベースラインのNT-proBNP Table 3. 治療群ごとの血清アルドステロンの変化とベースラインのNT-proBNP. 統計モデルの定義についてはTable 2 の脚注参照。治療群の直線傾向のP値は、 NT-proBNP ≤ 中央値で0.008、NT-proBNP >中央値で0.65だった。アルドステロン濃度をng/dLからpmol/Lへ変換するには27.74をかける。

疑問 ACS患者で、LV機能が残存しているが、BNP値の上昇により血行動態ストレスがあるとみられる者のうち、プラセボ群におけるアルドステロン濃度の上昇はどんな意味があるのか？ 早期の、より完全なRAAS阻害による、アルドステロン上昇の緩和にはどんな意味があるのか？ なぜベースラインのNT-proBNP濃度が低い患者に最も効果があるのか？

結論 AVANT GARDE-TIMI 43 は、アルドステロン濃度が、単純なACSの後、上昇することを示した最も大規模な無作為化コントロール試験である 他のMI後患者や、安定したCAD患者の研究よりも、高いベースラインのアルドステロン濃度であった プラセボ群の患者で、8週間に、およそ20%のアルドステロンの上昇が観察された。このメカニズムは不明確であるが、LV機能や心拍出量が低いこととの関連よりも、むしろ神経ホルモン活性に関係しているであろう 指標となるMIのすぐ後にアルドステロン濃度がピークとなり、その後大幅に低下することが以前に報告されている

結論 (続き) そして、早期の、より完全なRAAS阻害は、ACS後3-10日以内に開始した場合、アルドステロンの上昇を有意に緩和させる アルドステロンは改善できる治療ターゲットだということを示唆している ACS後患者のリスク階層化にアルドステロンを用いることと、そういった患者をより完全なRAAS阻害のターゲットとすることの可能性は未だ不明であり、大規模臨床試験での確認が必要である この患者集団の冠動脈イベントに対して、臨床的に意味のある知見となるかもしれない

Thank you for participating in this month’s Clinical Chemistry Journal Club. Additional Journal Clubs are available at www.clinchem.org Download the free Clinical Chemistry app on iTunes for additional content! Follow us