薬理学ＰＢＬ １０．胃十二指腸潰瘍 入江、毛野、土田、藤本、山本

胃・十二指腸潰瘍とは 　　・胃酸によって、臓器の粘膜の一部が深く傷つきえぐれてしまい、孔ができること。

原因 ・攻撃因子（酸、ペプシン）と防御因子（血液、重炭酸イオン、粘液、プロスタグランジン）のバランスが崩れる。

胃酸の分泌機構と治療薬の作用点 胃酸の分泌機構 プロトンポンプ阻害剤（PPI） H2R遮断薬 H＋ K＋ 胃壁細胞 M3 H2R CCKB 胃腔側 胃壁細胞 K＋ プロトンポンプ 促進 抑制 Gq Gs Gi M3 H2R CCKB EP3 SSTR Ach ヒスタミン M1 ソマトスタチン 迷走神経 Ach プロスタグランジン（PG） ECL細胞 ガストリン

胃・十二指腸潰瘍の二大原因 2. NSAIDs（非ステロイド抗炎症薬） ピロリ菌の影響（９割） →ピロリ菌がだす毒素により、胃に慢性の炎症が起こる NSAIDSの影響（5％） →NSAIDSがプロスタグランジン産出を阻害する 2. NSAIDs（非ステロイド抗炎症薬） COX-1 : シクロオキシゲナーゼ（PG合成酵素） NSAIDs Cox-1 プロスタグランジン アラキドン酸

治療の基本 ①出血の有無 ②NSAIDs服用の有無 ③H. pylori感染の有無 NSAIDs（＋）・・・ NSAIDsの服用中止 or PPI＋PG製剤の併用 ③H. pylori感染の有無 H. pylori（＋）・・・ 除菌療法（問題1＆２） H. pylori（－）・・・ 非除菌療法（問題３）

治療の方針

H. pylori除菌療法（問題１＆２） 基本形は、PPI＋抗生物質の多剤併用 一次除菌：PPI＋CAM＋AMPC・・・除菌率 70-80 % CAMの耐性菌や宿主因子により、失敗もありうる。 その場合は、二次除菌へ。 二次除菌：PPI＋AMPC＋MNZ・・・除菌率 約90 %

H. pylori非除菌療法（問題３） H. pylori（－）、除菌失敗などの症例で適用 ・PPI ・ヒスタミンH2受容体拮抗薬 ・選択的ムスカリン受容体拮抗薬 ・防御因子増強薬

H. pylori除菌療法 一次除菌

ランサップ800 １シート 分２ 1週間 タケプロンカプセル30 ２カプセル 一般名：ランソプラゾール アモリンカプセル250 ６カプセル ランサップ800　１シート 分２　1週間 タケプロンカプセル30　２カプセル 　　一般名：ランソプラゾール アモリンカプセル250　６カプセル 　　一般名：アモキシシリン クラリス錠200　４錠 　　一般名：クラリスロマイシン 1シート（1日分）、朝夕２回

ランソプラゾール プロトンポンプ阻害薬（PPI） 作用機序 胃粘膜壁細胞のH⁺-K⁺ ATPaseのSH基と結合し、不可逆的に阻害 副作用 　　発疹、肝障害、味覚障害など 禁忌 　　アタザナビル硫酸塩を投与中の患者（胃酸分泌抑制作用により、硫酸アタザナビルの溶解性が低下する恐れがある。 ）

アモキシシリン 抗菌薬（ペニシリン系抗生物質） 作用機序 微生物の細胞壁合成を阻害 副作用 消化器症状（下痢・吐き気・嘔吐など） 禁忌 　　微生物の細胞壁合成を阻害 副作用 　　消化器症状（下痢・吐き気・嘔吐など） 禁忌 　　伝染性単核症の患者（発疹の発現頻度を高める恐れがある。 ）

クラリスロマイシン 抗菌薬（マクロライド系抗生物質） ・作用機序 微生物の70Sリボソームの50Sサブユニットと結合し、タンパク合成を阻害 ・副作用 　　消化器症状（下痢・吐き気・嘔吐など） ・禁忌 　　エルゴタミン薬剤を投与中の患者など （血管攣縮等の重篤な副作用をおこす恐れがある。 ）

禁忌まとめ 本剤の各成分およびペニシリン系抗生物質で過敏症を起こしたことがある人 アタザナビル硫酸塩、リルピビリン塩酸塩、ピモジド、エルゴタミン含有製剤、タダラフィルを投与中の患者 肝臓又は腎臓に障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者 伝染性単核症のある患者 高度の腎障害のある患者（アモキシシリン、クラリスロマイシンの血中濃度が上昇することがあり、本剤では各製剤の投与量を調節できないため。）

Ｈ．Pylori除菌療法 二次除菌

一次除菌失敗 10～20％程度で除菌が失敗 クラリスロマイシン耐性菌の増加 国内外の試験でメトロニダゾールが有効 ！ クラリスロマイシン→メトロニダゾール

H.Pylori除菌療法（二次除菌） （一般名）アモキシシリン ←抗菌薬 １）パリエット(10) ２錠 分２ 朝夕食後 ７日間 １）パリエット(10) ２錠　分２　朝夕食後　７日間 　　　　　（一般名）ラベプラゾールNa　←PPI　 ２）サワシリンカプセル(２５０)６カプセル 分２ 朝夕食後 ７日間 （一般名）アモキシシリン　←抗菌薬　　 ３）フラジール錠(２５０)　２錠　分２　朝夕食後　７日間 　　（一般名）メトロニダゾール　←抗菌薬

フラジール錠(メトロニダゾール) 特徴・作用機序 H.ピロリ菌の酵素で（R-NO)に変化 R-NO→殺菌作用 フラジール錠(メトロニダゾール)　 特徴・作用機序 　H.ピロリ菌の酵素で（R-NO)に変化 　R-NO→殺菌作用 　副産物のヒドロキシラジカルがDNA切断 　副作用は少ない 作用機序・・・H.ピロリを含めた微生物体内のニトロ還元酵素系の反応によって還元され、ニトロソ化合物（R-NO）に変化する。このR-NOが殺菌作用を示すといわれている。 　　　　　　　　また、反応の途中で生成したヒドロキシラジカルがDNAを切断し、DNAらせん構造の不安定化を招くことも抗菌作用を示す機序の一つと考えられている。 メトロニダゾールは体液中に広く分布し，脳脊髄液中に高濃度に浸透する。メトロニダゾールはおそらく肝臓で代謝され，主に尿中に排泄されるが，腎不全患者において排泄が低下することはない。 通常，重篤な肝疾患患者において用量を50％減量する。

副作用・禁忌 ・副作用（H.ピロリ除菌に用いた場合） 過敏症・消化器症状・肝機能障害など 全て頻度不明 稀に血液障害・中枢神経障害・末梢神経障害 ・禁忌 本剤に対する過敏症の既往 脳器質的疾患・脊髄器質的疾患（中枢神経系症状の可能性） 妊娠三ヶ月以内の患者

投与注意 相互作用 併用注意 アルコール： アルデヒド脱水素酵素を阻害し，血中アセトアルデヒド濃度を 上昇させる。 ワルファリン： 相互作用　併用注意 アルコール： 　　　アルデヒド脱水素酵素を阻害し，血中アセトアルデヒド濃度を　　　　　上昇させる。 ワルファリン： 　　ワルファリンの代謝を阻害し，その血中濃度を上昇させる。

パリエット(ラベプラゾール) 作用機序 最新のPPI（H+/K+ATPase阻害） 低濃度H+でも活性化→即効性 　ワーファリンやクロピドグレルとの併用においても相互作用が少なく安心 ラベプラゾールはランソプラゾールや他のPPIと除菌率に差はない。どれを除菌に用いてもかまわない。代謝酵素はCYP2C19。この遺伝子に変異があると、除菌の効果が異なる可能性が報告されている。 ラベプラゾールは、主要な代謝経路は非酵素的でＣＹＰ２Ｃ１９の遺伝子多型の影響を受けにくい。 アタザナビル硫酸塩（レイアタッツ）・・・エイズウィルスの治療薬。（プロテアーゼ阻害剤） 高ガストリン血症・・・ＰＰＩは胃酸分泌を抑制するため胃前庭部からのガストリン分泌を増加させ、高ガストリン血症を引き起こす。 他にもさまざまな副作用が考えられるが、たいして危惧する必要はない。 PPIは三環系抗うつ薬のイソプラミンや抗不安薬のジアゼパムを使用した場合にPPIの血中濃度が高くなる可能性があるので注意。

副作用・禁忌 ・副作用 下痢・軟便（5％以上） ・相互作用注意 ジゴキシン併用（強心剤） ゲフィチニブ併用（抗癌剤） ・禁忌 アタザナビル硫酸塩併用（エイズ治療） ラベプラゾールはランソプラゾールや他のPPIと除菌率に差はない。どれを除菌に用いてもかまわない。代謝酵素はCYP2C19。 高ガストリン血症・・・ＰＰＩは胃酸分泌を抑制するため胃前庭部からのガストリン分泌を増加させ、高ガストリン血症を引き起こす。 他にもさまざまな副作用が考えられるが、たいして危惧する必要はない。 PPIは三環系抗うつ薬のイソプラミンや抗不安薬のジアゼパムを使用した場合にPPIの血中濃度が高くなる可能性があるので注意。

サワシリンカプセル(アモキシシリン) 特徴、作用機序 アモキシシリン水和物カプセル ランサップ800のアモリンカプセルと基本的に同じ 　アモキシシリン水和物カプセル 　ランサップ800のアモリンカプセルと基本的に同じ アモキシシリンは体内では代謝されない。そのまま腎臓から代謝されるので、腎機能障害時やプロベネシド（尿酸を減らす痛風の薬）併用時には血中濃度が高まるおそれがある。 作用機序・・・グラム陽性菌,グラム陰性菌のペニシリン結合たん白に結合してトランスペプチダーゼ活性及びD-アラニン・カルボキシペプチダーゼ活性を阻害し,ペプチドグリカンの合成が妨げられ細胞壁の剛直性を失う. アモキシシリンの副作用は比較的軽微で、投与中止に至る例は少ない。軟便気味の患者には整腸剤の併用が望まれる。 抗菌薬を内服すると腸内細菌が大幅に減少して、菌交代することにより、下痢、軟便が起こる。

非除菌療法 １）ガスターＤ錠 ２）アルロイドＧ

ガスターＤ錠 （一般名:ファモチジン） 特徴 　　安全域が広く，抗男性ホルモン作用及び薬物代謝酵素阻害作用を有さない。 　　胃酸の分泌を強力に抑え、作用時間も長いので一日数回の服用ですむ。

・作用機序 ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬である。胃粘膜壁細胞のH2受容体を遮断し、胃酸分泌を抑制する。 ガスターＤ錠 （一般名:ファモチジン） H2ブロッカーは胃の壁細胞に存在し胃酸分泌を促進するヒスタミンH2受容体を競合的に拮抗して胃酸分泌を抑制する。 また、ヒスタミンだけでなくガストリン、アセチルコリンによる胃酸分泌も抑制する。

・副作用（重大なもの） 1)ショック，アナフィラキシー様症状〔呼吸困難，全身潮紅，血管浮腫(顔面浮腫，咽頭浮腫等)，蕁麻疹等〕 2)汎血球減少，無顆粒球症，再生不良性貧血，溶血性貧血 (初期症状：全身倦怠，脱力，皮下・粘膜下出血，発熱等) 3)皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)，中毒性表皮壊死症(Lyell症候群) 4)肝機能障害，黄疸 5)横紋筋融解症 6)間質性肺炎 7)間質性腎炎 H2ブロッカーは比較的副作用が少ないとされている。 しかし、骨髄の幹細胞やサプレッサーＴ細胞にもＨ２受容体があり、感染時の白血球の産生、出血時には赤血球や血小板の増加、免疫系など、ひろく障害への防御系に深くかかわっていると言われており、Ｈ２ブロッカーを(11日以上の)長期使用することによりこれらが抑制されると、胃液の酸度の低下により胃液中の細菌が増殖するだけでなく顆粒球・汎血球減少・血小板減少症等の血液障害やリンパ球の機能異常なども関係して感染を引き起し増悪したり、免疫異常を起こしたりする。 腎臓で排泄されるために、腎機能異常のある人（肝硬変で低アルブミン血症の人）は排泄が阻害され血中濃度が上昇し、副作用が出やすい。 Ｈ2-拮抗剤は脳血管関門を通過するので痙攣、妄想、精神錯乱、見当識消失、不眠など精神状態を呈することがある。高齢者や、他に精神症状を来たし易い危険因子がある場合には、腎機能障害がなくてもＨ2-拮抗剤の投与は注意し、そのような症状が出現した場合には、まずＨ2-拮抗剤の投与を中止する。 胃酸分泌抑制による吸収変動によるもの：
Ｈ2-拮抗剤の胃酸分泌抑制により、胃内のｐＨが上昇するため、併用した薬剤の吸収に影響を与えることが考えられる。臨床的には個人間の格差が大きいことなどにより、その影響に差がある。
アゾ－ル系抗真菌剤のイトラコナゾ－ルは弱塩基性であり、そのpＫa値はフルコナゾ－ルよりも高い。従って、イトラコナゾ－ルは低ｐＨでのみイオン化し、酸性溶液にはじめて溶解することができる（塩酸塩に転換されて吸収される）。
Ｈ2-拮抗剤により胃内のｐＨが上昇するため、イトラコナゾ－ルの吸収性が低下するので、血中濃度も低下する。

・その他の副作用 ・禁忌 便秘、発疹、肝機能値の異常 乳首の腫れや痛み、生理不順 眠気、頭痛、めまい、不安感、無気力感 混乱状態、幻覚 　便秘、発疹、肝機能値の異常 　乳首の腫れや痛み、生理不順 　眠気、頭痛、めまい、不安感、無気力感 　混乱状態、幻覚 ・禁忌 　成分に過敏症のある患者

アルロイドＧ （一般名:アルギン酸ナトリウム） ・作用機序、特徴 　　胃や食道の粘膜に付着し、胃液・食物などの攻撃から粘膜を保護する役割を果たす胃腸薬（胃粘膜保護剤） 　　血小板の血液凝固作用を促進する止血効果もある。

・副作用 発疹、かゆみなどの過敏症状、下痢、軟便、口や喉の渇き、胸やけなどの消化器症状など。 この他、肝機能症状、心悸亢進、頭痛、月経異常など。 禁忌はとくになし。

お わ り