エビデンスレベルと推奨形成の実際 –臨床医、患者の視点に立って？- 名郷直樹　 社団法人地域医療振興協会 地域医療研修センター 横須賀市立うわまち病院 市立伊東市民病院 東京北社会保険病院

自己紹介 1986年 自治医大卒 同年 名古屋第二赤十字病院研修医 1988年 作手村国保診療所 1992年 自治医大地域医療学 同年 名古屋第二赤十字病院研修医 1988年 作手村国保診療所 1992年 自治医大地域医療学 1995年 作手村国保診療所 2003年　社団法人地域医療振興協会 　　　　　横須賀市立うわまち病院臨床研修センター 2004年 伊東市立伊東市民病院臨床研修センター 2005年 東京北社会保険病院臨床研修センター 専門領域 地域医療、家庭医療、医学教育

今日の内容 エビデンスと患者をつなぐもの 明確なエビデンスとは？ 内的妥当性と外的妥当性 大規模試験の落とし穴 それをねたに皆さんと一緒に考える

エビデンスから治療まで 明確なエビデンスがある 治療を行うことが推奨される 目の前の患者に治療を行う 臨床研究：ランダム化比較試験、そのメタ分析 治療を行うことが推奨される ガイドライン 目の前の患者に治療を行う 個々の臨床医と患者の判断

EBMみたいなもの こういうエビデンスがあるのだから、このような医療を提供すべきだ ガイドラインが推奨しているのだからそのとおりやるべきだ これを料理本医療といいます EBMの対極です こういった間違いに陥らないように 情報の使い方を学びましょう

推奨度を決めるもの 治療効果についてのエビデンスレベル 治療効果の正味の大きさ コストや害 臨床医の能力 地域性 医療資源 保険制度

実際の医療を決めるもの 患者の好み 臨床医の意見 現実の医療環境 エビデンス ガイドラインの推奨度

患者シナリオ ５０歳男性、健診で糖尿病を指摘され、外来を受診 身長１６２cm、体重６５ｋｇ HbA1c７．８％、空腹時血糖 １４２ｍｇ/ｄｌ 父が心筋梗塞で５０代で死亡 食事、運動療法を半年続けたが、HbA1c７％以上 主治医は経口血糖降下薬の投与を考慮

糖尿病ガイドライン 経口糖尿降下薬の適応 インスリン非依存状態で、十分な食事運動療法を2-4ヶ月間行ってもよいコントロールが得られない場合、経口血糖降下薬の適応となる グレードA （行うように強く勧められる） レベル１ （十分な症例数のランダム化比較試験）

先の患者さんに ガイドラインに基づき経口血糖降下薬を処方 しかし患者は服用せず どうして薬をきちんと飲まないのですか 薬の効果はガイドラインで勧められるようにはっきりしているのです 合併症がおきても責任持ちませんよ！ これをガイドラインに基づく適正な医療と呼ぶか？ 呼ぶわけないですね

明らかなエビデンス 明らかとはどれほど明らかなのか 明らかにしながら、エビデンスを示したい

糖尿病のエビデンス 血糖コントロールの効果について、レベル1の明確なエビデンスがあります レベル1がどれほど明確なエビデンスか、隣同士で話し合ってみましょう

血糖コントロールの効果 HbA1ｃが1％下がると、糖尿病合併症はどれくらい減るでしょうか 隣同士話し合ってみてください

エビデンスを読むための基本事項 PECO 相対危険 治療必要数 危険率 信頼区間

PECO（ペコ） Patient：どんな患者に Exposure：どのような治療をしたら Comparison：どんな治療と比べ Outcome：どんな効果があるか

不整脈を治療したら…... 不整脈は減ったが死亡は増加した！

真のアウトカム（エンドポイント） 陳旧性心筋梗塞患者 糖尿病患者 代用のアウトカム：不整脈 真のアウトカム：突然死、死亡 代用のアウトカム：血糖、HbA1c 真のアウトカム：糖尿病合併症、心血管疾患、死亡

結果を評価する指標 相対指標 ： 相対危険（Relative Risk：RR) 絶対指標 ： 治療必要数 割り算の指標 絶対指標 ： 治療必要数 　　　　　　　　　（Number Needed to Treat：NNT) 引き算の指標

RRとNNTでの治療効果の評価例 各群での脳卒中の発生率（例） 治療群 5/1000 プラセボ群 10 /1000 治療群　5/1000　プラセボ群　10 /1000 治療群　25 /100 プラセボ群　50 /100 RRはどちらも　0.5 NNTは　200と４

統計学的な有効性の判定 相対危険 ０．６ （０．３４－０．７２） ｐ＝０．０１ 治療効果の判定のための２つの目安 推定 検定 相対危険　０．６　（０．３４－０．７２）　ｐ＝０．０１ 治療効果の判定のための２つの目安 推定 母集団における真の値が95%の確率で存在する範囲 検定 危険率が有意水準より小さければ統計学的にも有意な差 通常有意水準を0.05に設定

信頼区間 研究結果は一部の対象からのデータ 一部のデータから全体を類推する 母集団における真の値を類推する 世の中の糖尿病患者全体で検討したらどれくらいの範囲に収まるか ９５％の確率で収まる範囲 ９５％信頼区間 有意水準０．０５に対応する 母集団における真の値を類推する

標本から母集団を類推する １５－５０％減少 母集団 区間推定 標本 ３６％減少

危険率（ｐ値） まぐれで勝った可能性 優れていない薬も、まぐれでプラセボに勝つ まぐれで勝った可能性が小さいとき、本当に勝ったと判定 難しくいうと 危険率が有意水準より小さいため、帰無仮説を棄却し、差があると判定

危険率0.05の直感的理解 ホークスと楽天とどちらが強いか？ 帰無仮説：ダイエーと楽天は強さに差はない 勝つ確率はどちらも１/２ ホークスが楽天に3連勝した！ （1/2）3=1/8=0.125 ホークスが楽天に4連勝した （1/2）4=1/16=0.0625 ホークスが楽天に5連勝した （1/2）5=1/32=0.03125 5連勝すればホークスが強いといっていいだろう （危険率0.05未満、片側検定） 6連勝すればホークスが強いといっていいだろう （危険率0.05未満、両側検定）

血糖コントロールの効果 HbA1ｃが1％下がると、糖尿病合併症はどれくらい減るでしょうか UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study II型糖尿病の最大のランダム化比較試験

結果を見ると 大規模ランダム化比較試験の結果 全糖尿病合併症を 統計学的にも有意に減少させた 明確なエビデンス？ 相対危険　０．８８　（０．７９－０．９９）　ｐ＝０．０２９ 明確なエビデンス？

論文1：UKPDS３３ P: II型糖尿病患者で （3867人） E: 集中的な治療を行うのと（目標血糖１０８） C:　従来治療を行うのと比べて（２７０） O:　糖尿病合併症が減少するか 結果　集中：　４．０９％　従来:　４．６％ RR ０．８８　（０．７９－０．９９）　ｐ＝０．０２９ NNT ３１　（－６８１－１５）　10年間 HbA1cは７．９から７．０へ減少 体重は集中治療で約３kg増加

明確なエビデンスをグラフで見ると 不明確なエビデンス？

明確なエビデンスとは？　再び 「明確」とはどんな意味なのか 隣同士で話し合ってみましょう

明確なエビデンスとは 妥当性の高い研究方法で行われている 統計学的に明確な差がある 正味の治療効果は？ 大規模二重盲検ランダム化比較試験 危険率が0.05未満 95％信頼区間が狭い 正味の治療効果は？ 考慮されていない！ 合併症を減らす率が10％でも50％でもレベル1

内的妥当性と外的妥当性 内的妥当性 情報そのものの妥当性 エビデンスレベル 外的妥当性 患者への当てはまりの妥当性 推奨度 臨床現場での判断

明確なエビデンスとは？ 三たび 明確なエビデンスとは、 大規模ランダム化比較試験 内的妥当性は高い 外的妥当性は問わない バイアスが少ない 明確なエビデンスとは？　三たび 明確なエビデンスとは、 内的妥当性は高い 外的妥当性は問わない 大規模ランダム化比較試験 バイアスが少ない 外的妥当性は低い 正味の効果が小さい 特殊な人が参加している　（くすり好き、副作用心配しない）

レベル２のエビデンスを見てみる 明確でないエビデンス？

Multifactorial Intervention P:　微量アルブミン尿のあるII型糖尿病患者に（160人） E:　プロジェクトチームによる集学的治療 　　　　（食事、運動、ビタミン剤、降圧剤（ACEを含む） 　　　　　スタチン、フィブラート、アスピリン、 　　　　　経口糖尿病薬 or インスリン or メトフォルミン） C:　通常治療と比べて O:　心血管疾患が減少するか 結果　集学的:　２４％　通常:　４４％ RR ０．４７　（０．２４－０．７３）　ｐ＝０．００８ NNT ４　（２－１０）　７．８年間

UKPDS33と比べる UKPDS33

大規模臨床試験とは 何例以上の臨床試験なら大規模だろうか？ UKPDSは両群で数千例以上 レベル１ Multifactorial Interventionの試験は両群で160例 レベル２ どちらが明確なエビデンスでしょうか

2つの臨床試験の違い UKPDS３３ Multifactorial intervention 集中： ４．０９％ 従来: ４．６％ 集中：　４．０９％　従来:　４．６％ RR ０．８８　（０．７９－０．９９）　ｐ＝０．０２９ NNT ３１　（－６８１－１５）　10年間 Multifactorial　intervention 結果　集学的:　２４％　通常:　４４％ RR ０．４７　（０．２４－０．７３）　ｐ＝０．００８ NNT ４　（２－１０）　７．８年間

大規模臨床試験の定義 研究規模の決定 アウトカムの発生頻度、治療効果 発生頻度が少ないほど、治療効果が小さいほど大規模 αエラー、βエラー 「アウトカムの発生が少ないため、治療効果が小さいため、最小規模でやろうとしてもやむえず大規模になってしまう」のが大規模臨床試験

大規模試験でのエビデンスがある 大規模で検討しないとわからないくらい治療効果が小さい 治療効果が小さいので目の前の患者に治療をすれば良いかどうかははっきりしない 大規模試験のエビデンスがある場合、実際にどうすれば良いか常に悩む 小規模試験のエビデンスがあるという方が患者には適用しやすい（治療効果が大きいから）

明確なエビデンスとは？ 内的妥当性が高い研究方法で 統計学的な有意差を示しているが 正味の治療効果が小さい 小規模のエビデンスは エビデンスのことを 明確なエビデンスと呼ぶ 小規模のエビデンスは 正味の治療効果が大きく、外的妥当性が高い

こんなエビデンスもあります ちょっと古いですが

UKPDS34 その１ P: 肥満II型糖尿病患者に E: 集中的な治療を行うのと（目標血糖１０８） 経口糖尿病薬、又はインスリン C:　従来治療を行うのと比べて（２７０） O:　糖尿病合併症が減少するか 結果　集中:　４．０１％　従来:　４．３３％ RR ０．９３　（０．７７－１．１２）　ｐ＝０．４６ 体重は集中治療群で５－７kg増加

UKPDS34 その２ P: 肥満II型糖尿病患者に E: メトフォルミンを投与して C: 投与しない場合と比べて O:　糖尿病合併症が減少するか 結果　メ:　２．９８％　対照:　４．３３％ RR ０．６８　（０．５３－０．８７）　ｐ＝０．００２３ NNT １０　（６－２８）　10年間

グラフで見ると 従来治療、集中治療 メトフォルミン

UGDP研究 （II型糖尿病最初の大規模試験） E:　トルブタマイドを投与して C:　プラセボと比べて O:　心血管死亡が減少するか 結果 ト：１７．６％　プ:６．０％ RR ２．９３　ｐ＝０．００５ NNH ９人　（8年間）

UGDP研究とガイドライン ガイドラインには引用されず 引用しない理由も明記されていない 経口血糖降下薬はカリウムチャンネルブロッカーで、冠動脈を収縮させるメカニズムが明らかにされている

エビデンスから治療まで 明確なエビデンスがある 治療を行うことが推奨される 目の前の患者に治療を行う 臨床研究：ランダム化比較試験、そのメタ分析 治療を行うことが推奨される ガイドライン 目の前の患者に治療を行う 個々の臨床医と患者の判断

患者シナリオ ５０歳男性、健診で糖尿病を指摘され、外来を受診 身長１６２cm、体重６５ｋｇ HbA1c７．８％、空腹時血糖 １４２ｍｇ/ｄｌ 父が心筋梗塞で５０代で死亡 食事、運動療法を半年続けたが、HbA1c７％以上 ガイドラインに基づき経口血糖降下薬を処方

ロールプレイ 隣同士でじゃんけんです 勝った人が医師、負けた人が患者役です シナリオの続きをロールプレイしてましょう この患者さんに経口血糖降下薬の降下について説明してみてください

説明いろいろ 運動、食事でうまくいかない場合は、ガイドラインに基づいて薬をお出しします このくすりで合併症が100％防げるわけではありませんが、HbA1cが１％下がれば、合併所の危険を10％ほど下げることができます くすりを追加してもたいした効果はありませんが、飲まないのと比べると少しは効果があるようです 副作用とコストは？

推奨されるといっても ガイドラインで推奨される治療は選択肢の一つ 治療を受けてもいいし、受けなくてもいい 「ガイドラインにこう書いてあるのに、なぜちゃんと薬を飲まないのですか」、とは決して言わないようにしたい ガイドラインの推奨によって、治療を受けないという選択肢に、治療を受けてもいいという選択肢が一つ追加される

エビデンスから治療まで 明確なエビデンスがある 治療を行うことが推奨される 目の前の患者に治療を行う 内的妥当性を検討 一般的な外的妥当性の検討 目の前の患者に治療を行う 個別の妥当性の検討

まとめ１ 明確なエビデンスといっても内的妥当性のみを考慮している どんなレベルの高いエビデンスも内的妥当性は高いが、外的妥当性は不明 大規模であればあるほど外的妥当性は低い 推奨度決定に当たって、一般的な外的妥当性を考慮 個々の医者と患者で個別の外的妥当性を考慮 ガイドラインは情報を提供しますが、決めるのはあなたです

まとめ２ 情報不足で怪しい医療にならないように 情報を重視しすぎて、患者に厳しいだけの医者にならないように 最新のエビデンスを勉強し エビデンスを押し付けることなく 患者が無理なく行動を変えられるよう支援し 個別の患者に合った医療を提供していく ことができればいいですね

これでおわりです ここまでお付き合いありがとうございます 何か質問があれば遠慮なくどうぞ 興味があれば EBM実践ワークブック 問題対応能力ポイント６０ EBMキーワード