E-mail: isakura@omiya.jichi.ac.jp 最近の脂質検査と治療 ーー動脈硬化性疾患を中心にーー 自治医科大学大宮医療センター 櫻林郁之介 E-mail: isakura@omiya.jichi.ac.jp

生体の特徴 ●Program された情報系 ●情報による情報系の形成 ●柔軟性 適応性 代謝系 免疫系など 絶えず進化している 鈴木庄亮 （群馬産業保健推進センター所長） ●Program された情報系 代謝系　免疫系など　絶えず進化している 欠点：飢餓に対して発達しているが 　　　　飽食に対するプログラムがない ●情報による情報系の形成 例：発達早期に情報を与えないと情報形成が遅延 ●柔軟性　　適応性 危険からの回避、　環境への適応

心筋梗塞のマーカー ●動脈硬化を知る検査 ●診断のための臨床検査 ★心電図、 ★心臓エコー ★血清成分 CK, CK-MB, ミオグロビン、 ★心電図、　★心臓エコー　　 ★血清成分 　　　CK,　CK-MB,　ミオグロビン、 　　　Troponin T, -I GOT,　LDH　ミオシン軽鎖 　　　心臓由来脂肪酸結合蛋白（H-FABP) ●予知マーカー ★CRP

動脈硬化を知る検査 ●血清脂質 ？ コレステロール、 LDL-コレステロール HDL-コレステロール、 TG Lp(a) ●血清脂質　？ コレステロール、　LDL-コレステロール HDL-コレステロール、　TG Lp(a) ●酸化LDL　　小粒子化LDL ●画像診断検査 心臓エコー　　頸動脈エコー　CT 心臓カテーテル 脈波伝播速度（Pulse wave volocity) MRI MRA

但し、解像度の優れた、低速血流を描出できる機器が必要

Pulse Wave Velocity 脈波伝播速度(PWV) 測定原理:　２点間の脈波形を同時に記録して 　　　　　　　　時間差を求め、2点間の距離を時間差で 　　　　　　　　徐する 結果の解釈：　PWV上昇は動脈の伸展性（compliance) の低下　　 －－－動脈壁硬化（arterial stiffness)

糖尿病群とコントロール群のPWV比較 12 コントロール群 PWV ( m/s ) 糖尿病群 8 4 　～39 　40 ~49 　50 ~ 59　 60 ～　years (Taniwaki, H et al: Diabetes Care 22, 1999)

動脈硬化と関連因子 ●介入すべき因子 ●介入不能因子 ●環境因子 高脂血症 年齢、 性別 感染 （Tch, TG, HDL-C) 家族歴 　高脂血症 　（Tch, TG, HDL-C) 　高血圧 　糖尿病 　肥満 　喫煙 　運動 ●介入不能因子 　年齢、　性別 　家族歴 　Lp(a)高値 　高ホモシスチン ●環境因子 　感染 　　クラミジア 　　など

高脂血症 ●動脈硬化を予測する状態 高コレステロール血症、高LDL血症 高TG血症 高Lp(a)血症 低HDL－C血症 　★約20年で動脈硬化を起こす 　★糖尿病を合併した場合、倍のスピードで 　　　動脈硬化が進行する

愛媛前向き疫学調査:血清脂質と虚血性心疾患発症率 （Ehime Prospective Heart Study） 1 2 3 4 5 6 7 1.04 1.35 3.38 4.84 6.25 ~159 160~ 180~ 200~ 220~ 240~ 総コレステロール （mg/dL） 9 トリグリセリド 8.33 虚血性心疾患発症率 （％） ＊ 虚血性心疾患発症率 （％） ＊ 8 7 6 5 4.03 4 3 2.26 2.22 2 1 ~69 70~ 100~ 150~ 200~ （mg/dL） 動脈硬化性疾患のない30～45歳の健常男性1,110人の調査． ＊15年間の平均脂質値で層別した虚血性心疾患発症率． Kukita H and Hiwada K: Therapeutic Res 14: 59-65, 1993 1-3

酸化LDL ●定義： LDLの酸化物 蛋白部分 リン脂質 コレステロール ●産生場所： 不明 血清中？ 動脈壁内？ ●意義 　　　　　　蛋白部分　リン脂質　　コレステロール ●産生場所：　不明 　　　　　　　　　血清中？　動脈壁内？　　 ●意義 　　★増加した状態が動脈硬化を起こしている　　　　か、　動脈硬化を起こす可能性がある 　　★したがって、より直接的に動脈硬化の診　　　　　断、治療ができる?

小粒子化LDL （Small Dense LDL) ●小粒子化LDLの成因 トリグリセリド豊富VLDLの分解により 　　したがって、根底にはトリグリセリド代謝異常 　　がある ●検出方法 　　★ポリアクリルアミドゲル電気泳動 　　★LDLーコレステロール／アポＢ比

AMI診断のための生化学マーカー 核 心筋細胞 細胞質 筋原繊維 myoglobin (17.5kDa) H-FABP (14.9kDa) CK / CK-MB (86.0kDa) GOT (93.0kDa) LDH (135.0kDa) troponin T (37.0kDa) 遊出パターン H-FABP (14.9kDa) time 12～18hr 核 time 筋原繊維 troponin T (37.0kDa) troponin I (22.5kDa) ミオシン軽鎖 (27.0kDa) 急性心筋梗塞（AMI）の診断において生化学的検査を実施する長所は、採血時点での心筋壊死の有無・程度を評価できる点です。 現在AMIの生化学的検査では各種の指標が用いられておりますが、そのほとんどは、心筋傷害により循環血流中に逸脱する心筋細胞局在蛋白を生化学マーカーとして測定するものです。 これらの生化学マーカーは、細胞質可溶性分画成分と筋原繊維構成成分とに大別でき、虚血による心筋細胞膜傷害によって、まず細胞質可溶性分画成分が循環血中に逸脱します。 さらに傷害が進展すると筋原繊維構成成分が分解され逸脱されます。 細胞質可溶性分画の生化学マーカーとしてはCPK、CK-MB、ミオグロビン (Mb)などがあり、筋原繊維構成成分にはトロポニン（TおよびI）やミオシン軽鎖などがあります。 なお、トロポニンについては、一部が細胞質可溶性分画にも存在していることが知られており両相の性質をあわせ持っています。 心筋傷害の診断に生化学マーカーを用いる場合、それぞれの生化学マーカーの特性を理解し利用することが重要であります。 ここでは、AMI発症2時間以内の超急性期診断に有用な生化学マーカーとして注目されている“心臓由来脂肪酸結合蛋白（Heart-type Fatty Acid-Binding Protein: H-FABP）”の特徴を紹介します。 ELISA法を測定原理とするH-FABP定量用試薬“マーキットM H-FABP”が既に臨床応用されておりますが、測定法が煩雑で測定に要する時間が約90分と長いという点に問題がありました。現在、ベッドサイドで利用可能な簡便・迅速判定試薬の開発が進行中で来年初頭の発売を予定しています。 ※発売予定時期：平成14年２月末頃 　現在、保険適用申請中 4 days (　　)：分子量 心筋細胞 (Seino Y., et al.: Jpn. Circ. J., 60: 265-276, 1996 一部改変)

AMI発症後における循環血中への逸脱動態 H-FABP (ng/mL) 300 200 100 400 CK-MB (U/L) 300 200 100 400 600 500 myoglobin (ng/mL) 800 600 400 200 1000 1400 1200 ▲ ■ ● AMI発症後の循環血中への逸脱動態について、H-FABPと他のマーカーとの比較についての報告をご紹介させていただきます。 このグラフは、 H-FABP 、ミオグロビン、CK-MBといずれも心筋傷害時に早期に遊出するといわれる細胞質可溶性蛋白の遊出動態を示しております。 縦軸には、それぞれの血中濃度を、横軸にはAMI発症後の経過時間をとり、血中濃度の経時的変化を示しております。 H-FABPおよびミオグロビンが、CK-MBより早く、AMI発症後数時間以内の超急性期にピークに達していることがお判りいただけると思います。 time after onset (hours) 5 10 15 20 (Tanaka T., et al.: Clin. Biochem. 24:195-201, 1991)

新しい炎症の概念は? 1999年　FDA（アメリカ食品・医薬品局）が冠動脈疾患の予知因子として、hsCRPを使用することを認証。（10月25日：501K） CRP：細菌感染による急性炎症の診断 hsCRP：冠動脈疾患の予知に慢性炎症の診断 ﾃﾞｲﾄﾞ ﾍﾞｰﾘﾝｸﾞ社 N-ﾗﾃｯｸｽ CRPⅡだけがhsCRPとして認証されている。

破れやすいプラークとは? 安定ﾌﾟﾗｰｸ （白色） 不安定ﾌﾟﾗｰｸ （黄色） 血栓

心筋梗塞の相対危険度の比較 ■ Ridker PM, Ann Intern Med 1999; 130 : 933-937 Lp(a) 総ホモシステイン TC フィブリノゲン tPA抗原 TC/HDL-C hs-CRP hs-CRP+TC/HDL-C 1.0 2.0 4.0 6.0 0.0 ■ 将来心筋梗塞を起こす相対リスク

CRPと脂質によるCHDの相対危険度 C- Reactive Protein High Medium Low Low Medium High 4.4 3.4 2.8 2.8 2.5 1.2 High 1.3 Medium 1.0 1.1 3.78 - 5.01 > 5.01 Total: HDL Cholesterol Ratio Low < 3.78 Low Medium High < 0.72 0.72-1.69 > 1.69 C- Reactive Protein 健常者における最初の心筋梗塞発症の相対危険度 P. M. Ridker, Circulation 1998

不安定狭心症患者の予後予測 （6ヶ月以内のイベント） 0 / 68 0% 4 / 36 11% 1 / 22 4.5% 10 / 24 ｈｓCRP（高感度CRP) RJ de Winter, Cardiovasc Res 1999 ﾄﾛﾎﾟﾆﾝ I / Stratus II 0 / 68 0% 4 / 36 11% 1 / 22 4.5% 10 / 24 42% (-) = < 0.5mg/dl (+) = > 0.5mg/ｄl _ (+) = > 0.4µ/l (-) = < 0.4µ/l

不安定狭心症の再発因子 * OR ORs 1年以内のイベント / * p <0.01 for CRP, CRP以外は NS 8.57 5.00 4.90 3.00 2.10 1.42 1.03 年齢 喫煙 糖尿病 高血圧 コレステロール >200 mg/dl >400 mg/dl Fib CRP >3 mg/l ORs 1年以内のイベント / * p <0.01 for CRP, CRP以外は NS L. M. Biasucci, Circulation 1999

最近の治療トピックス ●スタチン系抗高脂血症剤は、LDLｺﾚｽﾃﾛｰﾙの産生を抑制するだけではなく、CRP濃度を下げ抗炎症作用を有する。 　●心筋梗塞の予防のために、　スタチン系薬剤を服用した群　は約２０％、CRP値が減少す　るが、服用していない対象群　は、約２０％CRP値上昇。

薬剤投与と炎症の状態における心筋梗塞の相対危険度 P - trend =0.005 2.9 相対危険度（RR) 1.3 1.3 1.0 メバロチン ﾌﾟﾗｾﾎﾞ メバロチン ﾌﾟﾗｾﾎﾞ CRP & SAA が正常 CRP & SAA が異常 CRP <0.1 mg/dl, SAA <0.93 mg/dl Ridker et al Circulation 1998

ﾌﾟﾗｾﾎﾞ ｱｽﾋﾟﾘﾝ CRP値と心筋梗塞の将来予測・アスピリンの投与効果 心筋梗塞の 相対危険率 <0.55 0.56-1.14 1.14-2.10 >2.11 CRP( mg/L) Ridker et al N Eng J Med 1997

Pravastatin and Low-Dose Cyclosporine Treatment Prevent Islet Allograft Rejection in Mice 　　　　　　　S. Arita, et al: Transplantation Proceedings 30,522, 1998 BALB/c newborn 3000 islet ---- C57BL/6 DM mouse 　●CyA 30mg/kg + Pravastatin 40mg/kg 　●CyA 30mg/kg 　●CyA 50mg/kg 　●Control Results: Control: Rejection after 3-4 days CyA treatment: survival 10 to 20 days Pravastatin treat: 28 days survival without 　　　　　　severe side effect

Survival After Cardiac Transplantation １００ Survival (% of patients) (N=47) + Pravastatin 20-40mg/day (N=50) Control Cyclosporine predonisone azathioprine 60 2 4 6 8 10 12 Months after transplantation (Kobashigawa, J.A. : N Engl J Med 333, 1995)

Effect of Pravastatin ●Lowering cholesterol level ★Lipid bound cyclosporine ----- immunosupressive？ ●Decrease of T cell proliferation monocyte chemotaxis NKC cytotoxicity Decrease of acute rejection episodes ●Inhibit of falnecylation of Ras p21 (product of ras gene) Suppression of tumor growth of HCC

プラバスタチンのPleiotropic effects コレステロール低下作用以外の多面的作用 1. 血栓形成改善作用 2. 抗酸化作用 3. 血管内皮細胞機能障害の改善 4. 抗炎症作用 5. プラークの安定化 プラバスタチンのPleiotropic effects 　以上のWOSスタディの解析から、プラバスタチンの冠動脈イベント抑制効果は、血清コレステロール低下のみからは説明できず、プラバスタチンのコレステロール低下作用以外の多面的作用として、1）血栓形成改善作用、2）抗酸化作用、3）血管内皮細胞機能障害の改善、4）抗炎症作用、5）プラークの安定化などが考えられています。

日本動脈硬化学会の 高脂血症診療ガイドライン治療目標値 カテゴリー 治療目標値 　冠動脈疾患（－） 他の危険因子（－） LDL-コレステロール 総コレステロール 140 mg/dL未満 220 mg/dL未満 A 冠動脈疾患（－） 他の危険因子（＋） LDL-コレステロール 総コレステロール 120 mg/dL未満 200 mg/dL未満 B 冠動脈疾患（＋） 他の危険因子（＋） LDL-コレステロール 総コレステロール 100 mg/dL未満 180 mg/dL未満 C 日本動脈硬化学会 高脂血症診療ガイドライン検討委員会: 動脈硬化 26（1）, 1998 2-1

患者カテゴリー別管理目標値 動脈硬化性疾患診療ガイドライン 2002年版 JAS 冠疾患 危険因子数 TC LDLC HDLC TG B1　　　　　　　　　１　　　　　　２２０　　１４０　　 B2　　　　　　　　　２　　　　　　 B3　　　　　　　　　３　　　　　　２００　　１２０　 B4　　　　　　　　　４　　　　　　 C　　　あり　　　　　　　　　　　１８０　　１００ ★B１－４：冠疾患がなくて、LDLC以外の危険因子の数でわけたもの ★★高血圧、糖尿病はそれぞれの学会のガイドラインにより管理

治療の基本 ●ﾗｲﾌスタイルの改善 禁煙 食生活の是正： カロリー、体重を目標 運動：有酸素運動 30分以上、週３回以上 　　　禁煙 　　　食生活の是正：　カロリー、体重を目標 　　　運動：有酸素運動　30分以上、週３回以上 　　　適正体重の維持：　BMI　２５以上の肥満を改善 ●薬物治療の基本 　　　★３－６ケ月のﾗｲﾌスタイル改善の効果ない場合 　　　★２次予防では積極的に薬物療法を導入 　　　★高齢者では、ﾗｲﾌスタイルの改善に配慮する必要あり 　　　★８５歳以上では、低コレステロール血症に注意 　　　★閉経後の女性の高脂血症も治療する

K-LAS:高脂血症治療薬の処方率 （Kanazawa Lipid Assessment Survey） 77.4 処 方 率 （％） 症例数 単独使用 827例 743例 2剤併用 3剤併用 66例 5例 8.3 スタチン系 　ラート系 フィブ 　　コール プロブ 　交換樹脂 陰イオン ニコチン酸 その他 単独 併用 640例 69例 72例 23例 22例 18例 0例 22例 0例 1例 9例 10例 馬渕 宏 他: Prog Med 20(8):1629-1639, 2000 3-2

CURVES:LDL-Cの変化率 ＬＤＬ-Ｃの平均変化率 （％） 投与量 -10 -20 -30 -40 -50 -60 10 mg アトルバスタチン シンバスタチン プラバスタチン ロバスタチン フルバスタチン ＬＤＬ-Ｃの平均変化率 （％） -10 -20 n=24 -30 ＊ n=80 -40 （bid） ＊ n=180 n=43 -50 ＊ n=195 -60 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 投与量 ＊ p≦0.01 vs 等用量の他のスタチン 高コレステロール血症患者534例を対象とした8週間オープン比較試験． Jones P et al: Am J Cardiol 81: 582-587, 1998 4-3

ASAP:ベースライン時の頸動脈IMT測定値 （Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression） 部　位　　　　　　　　　　　　　アトルバスタチン　　　　　シンバスタチン （mm）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（n=160）　　　　　　　　　　　　（n=165） 総頸動脈　　　　　　　　　　　　　0.86　　　　　　　　　0.86 頸動脈分岐部　　　　　　　　　　1.15　　　　　　　　　1.13 内頸動脈　　　　　　　　　　　　　0.93　　　　　　　　　0.86 平均値　　　　　　　　　　　　　　　0.93　　　　　　　　　0.92 （正常値: 0.50 ～0.70） IMT：intima-media thickness, 頸動脈内膜・中膜厚 Smilde T et al: 22nd Congress of European Society of Cardiology, 2000 5-2③

レプチン

●強力な 「食欲抑制作用」と「エネルギー消費増大作用」がある ★体脂肪が増えると、脂肪組織からのレプチン分泌が増え、 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　レプチン 　　●１９９４年に遺伝性肥満マウスから発見されたホルモン（蛋白質） 　　●動物の脂肪組織から分泌 　　●強力な　「食欲抑制作用」と「エネルギー消費増大作用」がある 　★体脂肪が増えると、脂肪組織からのレプチン分泌が増え、 　　　それを脳が感知すると、脳は食欲抑制とエネルギー消費増大によっ　　　て脂肪量を減らそうとする。 　★肥満患者ではレプチンをコードする遺伝子が正常に異常なために、こ　　の分泌が少なく、食欲抑制、エネルギー消費増大が働かず、肥満しや　　すいと推定。 　★しかし、肥満患者は「高レプチン血症」で、レプチン量を感知する脳の　　　視床下部のレセプターか、それ以後の伝達経路に問題があると推測　　　される。 　★またレプチンには、生殖機能維持作用、糖代謝亢進作用、血圧上昇　　　　作用、免疫調節作用などがある。　

グレリンの発見 ●成長ホルモン（GH）の分泌は、視床下部ホルモンである GHRH（促進）とソマトスタチン（抑制）により制御されていると 　　　　　　　　　　　グレリンの発見 ●成長ホルモン（GH）の分泌は、視床下部ホルモンである 　GHRH（促進）とソマトスタチン（抑制）により制御されていると 　考えられていた。 ●一方、GHS受容体（GHS-R）に特異的な内在性リガンドが発見。 　新規リガンドはアミノ酸28個からなり、3番目のセリン残基が 　脂肪酸（n-オクタン酸）でアシル化修飾された特徴的な構造の 　ペプチドである。 ●このペプチドは強力なGH分泌促進活性を有し、 　　“グレリン（ghrelin）”と名づけた。 ●胃から発見されたグレリンは、血中ホルモンとして 　　GH分泌調節に関わっていることが解明された。 (K. Samukawa:Nature 1999, 402: 656-660）

●グレリンを心不全モデルラットに2週間投与すると、 体重の増加や心機能の改善が認められる。 ●グレリンの健常者への経静脈的投与は、 　　　　　グレリンの循環器系への作用 ●グレリンを心不全モデルラットに2週間投与すると、 　　体重の増加や心機能の改善が認められる。 ●グレリンの健常者への経静脈的投与は、 　　血中GH濃度の上昇と共に血圧の低下（約10 mmHg） 　　を生じ、さらに心拍数を変化させずに 　　心係数、拍出量の増大が認められる。 I.Sakurabayashi, M.D. : Omiya Medical Center-Jichi Medical School

動脈硬化性疾患 ●人類の宿命か？ ●高齢化社会がもたらしたものか？ ●Program された情報系を有する生体の宿命？ 　●高齢化社会がもたらしたものか？ 　●Program された情報系を有する生体の宿命？ 　　　　　　　飽食に対するProgramがないため