Chapter 46 Drugs, Alcohol, and the Liver Group 5 浅村 孝昭　菊池 宏信　鈴木 智之　福富 俊明　大越 明

診断 患者　　14歳女性 症状 (1) 肝臓 (2) 脾臓 (3) 黄疸 (4) 身体症状 (5) 眼症状 (6) 神経症状

(1) 肝臓 肝の肥大

(2) 脾臓 脾臓が触診できる　→　脾臓が肥大している。 門脈圧亢進によるうっ血。

(3) 黄疸 黄疸はみられない。 　→肝炎の症状はそれほどでていない。

(4) 身体症状 疲労感、かゆみ、はない。

(5) 眼症状 角膜縁にKayser Fleischer ring（銅の沈着）がみられる。 　　→Wilson病か？

(6) 神経症状 神経症状はみられない。 →小児の Wilson病では肝症状が 多く、神経症状はまれである。

ヘモグロビン濃度 正常値 男性：　136～172 g/l 女性：　120～150 g/l →110 g/l 酸素運搬能の低下 貧血

Reticulocyte count 正常値： 赤血球のうち1～2％ （50000/ml程度） 上昇： 溶血性貧血、急性出血 　　上昇：　溶血性貧血、急性出血 　　下降：　再生不良性貧血

溶血性貧血 原因　　　　　　先天的 　　　　　　　　　後天的ー主に自己抗体が産生され　　　　　　　　　　　　　　　ることによる。

Coomb’s test 不完全抗体（凝集活性を欠く）を結合している赤血球の有無を証明する方法。 患者の赤血球に直接、抗グロブリン抗体を添加して、凝集の有無をみる。 凝集が起こった場合、赤血球に自己抗体が結合していたことが分かる。

Haptglobin 正常値： 0.3 gHb/l → 0.22 gHb/l 　　ヘモグロビンは遊離状態では有害であるため、これを結合する血漿蛋白。 下降：血管内溶血

ALT, AST ・アミノ基をaケトグルタル酸に転移する酵素。 ・ともに肝で強く発現する。 ・肝細胞の破壊の状態を反映する。

アルブミン 正常値：　35～55 g/l　→　29 g/l 血清蛋白のうち、アルブミン、免疫グロブリン以外のグロブリンの約 2/3 を肝細胞が生成。 　　　　　　　肝の機能をよく反映する。

血液凝固系

Wilson病における血中銅の変化 血清セルロプラスミン↓ （正常値： 180～370 mg/l ⇒68 mg/l ） セルロプラスミン非結合銅↑ 血清銅 正常値： 12.6～23.6 mmol/l ⇒ 8.2 mmol/l

銅代謝

ATP7B gene 13番染色体上に存在する。 転写産物：ATP依存性Pタイプ銅輸送ATPase ATP7B proteinはGolgi体の膜部分に存在し、これによりGolgi体内に銅が取り込まれる。

膜

Wilson病の発症機序 ATP7B gene の異常によりtrans Golgiの銅輸送がうまくいかない。 銅を含まない不完全な、半減期の短いセルロプラスミンができる。 リソソームへの銅の輸送が減少する。 肝細胞内に free Cu2+ が蓄積し、肝障害を起こす。 壊死した肝細胞からfree Cu2+ が血流に入り、他の臓器を傷害する。

Wilson病に特徴的な検査所見

Wilson病の主な症状 (1) 肝障害 (2) 神経症状 (3) 眼症状 (4) 腎症状

肝細胞の変化 (1) 銅の沈着 核の空胞化 脂肪変成 線維化

肝細胞の変化 (2) 細胞の膨化 核の空胞化

肝症状 これらの変化は ・慢性肝炎 ・劇症肝炎 ・肝硬変 を起こすことがあり、致死的となる。

神経症状 レンズ核の被核に軟化、嚢胞形成が起こる。 若年で発症し、急速進行性のものと、比較的あとから発症し、慢性の経過をたどるものがある。 構音障害、振戦、筋緊張、不随意運動などの症状がみられる。

眼症状 （ Kayser Fleischer ring ） 銅化合物の顆粒が角膜偏縁に沈着する。 褐色、輪状 Wilson病に特徴的だが、みられないこともある。

腎症状 主として近位尿細管が傷害され、 ・蛋白尿 ・アミノ酸尿 ・糖尿 ・リン酸尿 ・血尿 ・尿細管アシドーシス などが起こる。

D-Penicillamine ペニシリンの尿中代謝産物として発見された。（1953年） システイン誘導体。 Wilson病の第一選択薬。

作用機序 Cu2+をキレートし、尿中排泄を促す。 ß 体内の沈着銅が減少する。 ・-SH基、-NH2基により、陽イオンをキレートする。 ・IgM分解（抗リューマチ薬）

用法 食前経口投与。 1日200～400 mgから始め、徐々に量を増やす。 尿中排泄量 2 mg/day 以上。 血中遊離銅（セルロプラスミン非結合）　　20 mg/dl以下。 ピリドキシリン（VB6）を同時に投与する。

効果の発現時期 神経症状　ー　数週間 肝機能異常　ー　数ヶ月

Penicillamieの副作用(1) 投与開始後数週間 (hypersensitivity reaction) Rash Fever Leukopenia Thrombocytopenia proteinuria

Penicillamineの副作用(2) 長期的 Skin changes SLE Goodpasture’s syndrome Nephritic syndrome Syndrome resembling myasthemia gravis Leukopenia thrombocytopenia

Wilson’s disease 治療薬 1) Penicillamine Trien 3) Zinc

1) Penicillamine

2) Trien

3) Zinc 硫酸塩または酢酸塩の形で投与