Hallucinogens and Psychotomimetics group21 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　小笠原　彩 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　篠原　宏成 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　羽尾　清貴 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　涌井　祐太

Case history R.W. 19歳男性 主訴：抑うつ状態（腕に引っかき傷・膿瘍） 11歳 アルコールをはじめた。 慢性薬物使用者 11歳　アルコールをはじめた。 　　　　慢性薬物使用者 13歳　カンナビス（インド大麻)を使い始めた（アルコールと一緒に） 15歳　退学。友人からコカインをすすめられ、常用 　　　　コカインと一緒にアルコール、ベンゾジアゼピン、マリファナ 　　　　を鎮静のために使っていた 　　　　LSD、メスカリン、アンフェタミンも数回使用していた 18歳　人格障害悪化。コカイン乱用エスカレート 3週間前　コカイン使用量増加（一日1～2g）　

やせている 栄養不良 落ち着きがない 呼吸が荒い 軽い頻脈 発汗 注意力散漫 症状 　　　　　　　　　　　やせている 　　　　　　　　　　　栄養不良 　　　　　　　　　　　落ち着きがない 　　　　　　　　　　　呼吸が荒い 　　　　　　　　　　　軽い頻脈 　　　　　　　　　　　発汗 　　　　　　　　　　　注意力散漫

デシプラミン処方 薬物依存者更正施設に委託 治療 デシプラミン処方 薬物依存者更正施設に委託

大麻

大麻 cannabis 　 クワ科インドアサ（cannabis sativa）の花頭部を乾燥させたもので、主成分は１－Δ－thetrahydrocannabinol(THC)である。THCはマリファナに１～３％含まれている。 　　葉を乾燥 　　　　marijuana bhang ganja 樹脂 　　　　hashish kif

（薬物中止により改善するが、元の水準までには戻らない ＝カンナビス痴呆） 大麻の精神的影響 ●初期症状　 　　いつもより感覚が鋭くなったような錯覚 　　独特の心地よさとリラックス感 ●慢性症状 　　無動機症候群 (amotivational　symdrome) 　　　　　abstruct thinking loss of drive emotional flatness 　　知的障害 　　幻覚、妄想、うつ （無気力、疲労感） （薬物中止により改善するが、元の水準までには戻らない　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＝カンナビス痴呆）

大麻の身体的影響 ●副鼻腔炎、咽頭炎、気管支炎、肺気腫 ●肺癌 ●生殖機能障害 男性 テストステロン産性低下 女性 生殖細胞に異常 ●副鼻腔炎、咽頭炎、気管支炎、肺気腫　　　　●肺癌 ●生殖機能障害　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　男性　　　テストステロン産性低下　　　　　　 　　　　女性　　　生殖細胞に異常　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　胎児への影響 ●心拍数の上昇と末梢血のうっ血 ●Tリンパ減少による免疫能低下 (発癌物質を含む）

大麻の作用機序１ ＴＨＣのレセプター ＣＢ１ ＣＢ２ ●ＣＢ１ 大脳皮質、海馬、 線条（尾条核、被殻）に存在 ＴＨＣのレセプター　　　ＣＢ１　ＣＢ２ ●ＣＢ１　　大脳皮質、海馬、　 　　　　　　 線条（尾条核、被殻）に存在 　　　　　 　視床下部、扁桃、脊髄灰白質　　　　　 　に微量に存在 ●ＣＢ２　　末梢部（脾マクロファージ、免　　　　　　　 疫細胞）に存在

ＣＢ１，ＣＢ２ともにＧタンパク共役型 レセプターに刺激 ↓ アデニル酸シクラーゼ不活性化 Ｎ型Ｃａチャネル閉口 Ｋチャネル開口 大麻の作用機序２ 　　　ＣＢ１，ＣＢ２ともにＧタンパク共役型 　　　　　　　レセプターに刺激 　　　　　　　　　　　　↓ 　　　　アデニル酸シクラーゼ不活性化　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 Ｎ型Ｃａチャネル閉口　 Ｋチャネル開口

大麻の作用機序３ ＣＢ１レセプターの活性 ↓ ＤＡの放出 ●中隔側坐核（尾状核と被殻の融合部）に おける ＤＡ ｒｅｕｐｔａｋｅ の阻害 　　　　　ＣＢ１レセプターの活性 　　　　　　　　　　　　↓ 　　　　　　　　　ＤＡの放出　 ●中隔側坐核（尾状核と被殻の融合部）に　 おける　ＤＡ　ｒｅｕｐｔａｋｅ　の阻害 ●ＤＡ放出抑制ニューロンの抑制

大麻の特性 ●ＬＳＤやアンフェタミンのような薬物との交 差耐性がない ●特異的な刺激がない ●ＬＳＤやアンフェタミンのような薬物との交　 差耐性がない ●特異的な刺激がない ●ＴＨＣは高脂溶性のため肺胞壁、血管壁　 を超え、すぐに吸収される

大麻と他の薬物との併用 ●アルコールは相加的効果 ●アンフェタミン、バルビツール酸は相乗的 効果 ●アンフェタミン、バルビツール酸は相乗的　 効果 　　→　Ｃａｎｎａｂｉｓｉｏｌが肝臓での酵素によ　　　　　 る薬物代謝を阻害するため　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

コカインcocaine ●古くから南米アンデス地方では、興奮性嗜好品とし て、コカの葉がかまれていた。 ● １８６０年に分離 ●古くから南米アンデス地方では、興奮性嗜好品とし　　　　　 て、コカの葉がかまれていた。 ● １８６０年に分離 ●中枢神経刺激作用をもち、精神依存が非常に強い ●かつては、局所麻酔薬として使われた

○free baseの形〔crack〕 →燃やして吸煙する ○塩酸塩、硫酸塩 →経鼻的〔鼻粘膜から〕 経口 経静脈 コカインの投与方法 ○free baseの形〔crack〕 　　　→燃やして吸煙する ○塩酸塩、硫酸塩 　　　→経鼻的〔鼻粘膜から〕 　　　　 経口 　　　　 経静脈　

コカインの薬理作用 ●ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの神 経終末における再取り込みを阻害 ●ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの神　　 　経終末における再取り込みを阻害 ●中枢神経系、末梢神経系におけるカテコール　 　アミンの作用を増強 ●脳内報酬系【腹側被蓋野から側坐核に至るドー　 　パミン神経系】を活性化 →薬物の強化効果がおこり、精神依存の基盤に。

コカインの中枢神経系に対する作用 ●覚醒時間の延長 ☆主に大脳皮質と脳幹に対する興奮作用 ●作業遂行能力の向上 ●精神状態の昂揚 　　　　●覚醒時間の延長 　　　　　●作業遂行能力の向上 　　　　　●精神状態の昂揚 　　　　　●自信と安心感 　　　　　●多幸感【比較的高用量】 　　　　→しかし、その後はドーパミンの枯渇が起こり、抑うつ状　　　 　　　　　態などになり、依存になる。

コカインの中枢神経系に対する作用【その２】 　　※高用量の反復投与を繰り返すと 　　　　●不随意運動 　　　　　 ●常同的行動 　　　　　 ●幻覚　 　　　　　 ●妄想【被害的なものが多い】 　　　　　 ●焦燥感が強くなり暴力的になる【重症の連用者】　

☆交感神経に対しても刺激的に作用 ●心拍数増加 ●血圧上昇 ●散瞳 ●末梢血管収縮 ●呼吸数の増加 コカインの交感神経系に対する作用 　☆交感神経に対しても刺激的に作用 　　　　　●心拍数増加 　　　　　 ●血圧上昇 　　　　　 ●散瞳 　　　　　 ●末梢血管収縮 　　　　　 ●呼吸数の増加 （呼吸中枢を興奮させる作用機序も考えられる）

●痙攣 ●呼吸不全 ●不整脈 ●心筋梗塞 ●脳血管収縮 ●流産、早期胎盤剥離(妊娠中) ●奇形や精神的発育障害(妊娠中) コカインの副作用 　　　　　　　　●痙攣 　　　　　　　　 ●呼吸不全 　　　　　　　　　●不整脈 　　　　　　　　　●心筋梗塞 　　　　　　　　　●脳血管収縮 　　　　　　　　　●流産、早期胎盤剥離(妊娠中) 　　　　　　　　　●奇形や精神的発育障害(妊娠中) （注射の回し射ちによるHBV、HCV、HIV感染 細菌感染による真菌炎、クラップなどによる鼻粘膜の障害）

コカインの退薬症状 乱用中止後２４～２８時間は、ｃｒａｓｈと呼ばれる不快な症状 が続く ↓ その後、数日間は外見上の正常状態が続く ↓ 　乱用中止後２４～２８時間は、ｃｒａｓｈと呼ばれる不快な症状　 が続く ↓ 　その後、数日間は外見上の正常状態が続く 　　　　　　　　　　　 ↓ 　その後、不機嫌、無反応、抑うつ、無快感、精神衰弱が続く 　(２～１０週間の断薬後に改善する) 　●本人にはとても辛く感じられ、コカインをまた使用する →乱用サイクルができる 　※断薬後も間欠的なコカイン渇望がしばしば生じる (虚脱感、抑うつ症状）

コカイン依存の治療(その１) A 薬物治療 ●幻覚、妄想に対しては 抗精神病薬(haloperidol,chiorpromazine)を使用 　　　　●幻覚、妄想に対しては 　　　　　　抗精神病薬(haloperidol,chiorpromazine)を使用　 　　　　 ●退薬症状、コカイン渇望を和らげるには 　　　　　　desipramine,imipramineなどの三環系抗うつ薬 　　　　　　amantadine,bromocriptineなどのドーパミン作用薬

B 精神治療 ●薬物依存について説明し、やめることの必要性を 説き、やめるための方法論を説明し、行動を促す。 ☆集団精神治療も有効である コカイン依存の治療(その２) 　　 B　 精神治療 　　　●薬物依存について説明し、やめることの必要性を　　　　　説き、やめるための方法論を説明し、行動を促す。 　　　　☆集団精神治療も有効である

●サボテンに含まれているアルカロイド ●アメリカのインディアンが祭礼のとき陶酔 の目的で用いられている メスカリン ●サボテンに含まれているアルカロイド ●アメリカのインディアンが祭礼のとき陶酔 　 の目的で用いられている LSD様症状を呈する薬物 ・LSD ・プシロシビン ・メスカリン

メスカリンはアドレナリン・エフェドリン・アンフェタミン メスカリンの構造 メスカリンはアドレナリン・エフェドリン・アンフェタミン に似た構造をしている （メスカリンは交感神経刺激作用を持つ）

メスカリンの作用 5mg/kg体重を皮下注射する ↓ 幻覚を中心とする知覚異常(１０～２０分経過) 極期(３～４時間経過) 消退(１２～２４時間経過) →身体的には交感神経刺激症状があらわれる 　 メスカリン依存は極めて少ない

アンフェタミン ●間接型交感神経刺激薬 ●カテコールアミンのシナプス小胞からの放 出を増加させる ●カテコールアミンの再取り込みを阻害する 　 出を増加させる ●カテコールアミンの再取り込みを阻害する →カテコールアミンの作用増強

●抗不安薬として用いられる →分裂病の幻覚・妄想や、うつ病の抑うつには直接には作用しないが、神経症その他に伴う不安・緊張を解除する作用が強い ベンゾジアゼピン ●抗不安薬として用いられる →分裂病の幻覚・妄想や、うつ病の抑うつには直接には作用しないが、神経症その他に伴う不安・緊張を解除する作用が強い

ベンゾジアゼピンの作用機序 ↓そのため BDZ系の薬物は主として辺縁系に作用する →GABAの作用を増強する BDZ受容体タンパクはGABA受容体タンパクとchloride channelタンパクの複合体と二量体を作っている ↓そのため BDZが受容体に結合するとGABAとchlorideが それぞれの受容体との親和性を増す 　　　　　　　　　　　　　　　 ↓ Chloride channelがさらに開いてClイオンが細胞内に流入 細胞膜の過分極が大きくなり、神経伝達が抑制される

麦角の成分リゼルグ酸から半合成的に 作られたもの。もっとも強い幻覚剤のひ とつ LSD 麦角の成分リゼルグ酸から半合成的に　作られたもの。もっとも強い幻覚剤のひ　とつ （DA類似構造をもつ）

LSDの吸収、分布、生体内変化 （１） ヒトには２μg/kgで非常に効果がある 内服後30~60分、筋注後15~20分 　　　内服後30~60分、筋注後15~20分 　　　静注後数分で効果があらわれる。 血漿中では主にタンパク質と結合して　いるが、結合は弱く、組織にすぐに取　り込まれる 半減期は３時間

LSDの吸収、分布、生体内変化 （２） LSDは他のhallicinogensと異なり、脳に すばやく吸収される（おそらく能動輸送） 脳中では下垂体、松果体、視床下部、　辺縁系、視覚・聴覚野にに高濃度で見　られる （幻覚作用に関与している）

LSDの吸収、分布、生体内変化 （３） 肝臓での代謝 　　　　　　　　肝臓での代謝 LSDのうちの９０％はグルクロナイドに変化し、そのほとんどが胆汁中に、少量が尿中に排泄される。１０％は酸化されて2-oxy-LSD等に変化する。

LSDの身体症状 浮動性めまい、虚弱、震顫、悪心、感覚異常、覚醒、落ち着きがない、etc 筋肉の収縮と過弛緩による協調運動不能 交感神経過剰活動 子宮の直接刺激による収縮 （LSDは麦角アルカロイドであり、そのα受容体刺激作用による）

吸収してから１時間くらいで起こり始 める。 視覚症状 聴覚症状 その他 LSDの知覚症状 吸収してから１時間くらいで起こり始　める。 視覚症状 聴覚症状 その他

服用２時間後くらいのピーク時には ・考えを示すことが非常に困難 ・夢を見ているような気分 ・心身分離症状 等の症状が見られる LSDの精神症状 　服用２時間後くらいのピーク時には 　　　・考えを示すことが非常に困難 　　　・夢を見ているような気分 　　　・心身分離症状 　等の症状が見られる

LSDの毒性 LSDは安全の幅が広く、LSDの直接の 毒性による死亡例は報告されていない

LSDの薬理学的機序（１） 少量のLSDは ・脳波の頻度と非同期性を増加させる ・中脳網様体の閾値を下げる ↓ 過覚醒状態 　　・脳波の頻度と非同期性を増加させる　　　 　　・中脳網様体の閾値を下げる 　　　　　　　　　　　↓ 　　　　　　　　過覚醒状態 大量のLSDは、脳波は高振幅徐波の間期的発火を示す。この脳波が見られる時期は幻覚を見る時期と一致する。

LSDの薬理学的機序（２） 網膜の自発的電気活動が増え、興奮閾　　値が下がる。しかし、外側膝状体でのシ　　ナプス伝達は弱められ、視覚刺激後の大　脳誘発電位は著しく変わる。 　　　　　　　　　　　　↓ 　これらの発見は、LSDの幻覚作用が網膜　からの過剰入力と、視覚野・連合野への　不完全な入力が伴うことによることを示唆　している。

LSDの分子機序 LSDはいくつかの5-HT　receptor　subtypeに作用すると考えられている。5-HT2 receptorのアンタゴニストとして、また、5-HT1Aと5-HT1Cのアゴニストとして働く。5-HT2に働くものには幻覚作用の無いものもあるため、こちらの作用がLSDの幻覚作用に関与していると考えられている。 繰り返し使用により耐性が生じやすくなる。 この耐性は5-HT2のdown regulationによる。 他の薬剤との交叉耐性がない。

父親：慢性アルコール中毒 母親：健全（たぶん） 兄：人格障害（薬物不使用） 家族歴 父親：慢性アルコール中毒 　　　　　　　 母親：健全（たぶん） 兄：人格障害（薬物不使用）

家族背景 ○アルコール・薬物依存症の家族研究が注目されている ↓ クラック(コカイン)乱用者の５１％に親世代のアルコール依存症が見られる（Wallaceによる）