Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012 高度救命救急センター　多田祐介 根拠に基づく医療(EBM)を通じて診断・治療方針を決定する際には最新の医学研究の成果を知っておく必要があるが、医療従事者が全ての疾患について常に最新の知見を身に付けておくことは容易ではない。定期的に更新される診療ガイドラインがあれば、医療従事者間あるいは医療従事者・患者間でその内容に沿って診療方針を検討することができる。EBMが効率化できるだけでなく、同じ情報を全員がいつでも共有できるために医療の透明化も期待される。 一般には手順書として強制力を持つことは無く、患者の病状や治療環境など諸事情を総合的に検討した結果、ガイドラインの推奨を外れた診療を行うことも珍しくない。

R. Phillip Dellinger ニュージャージ州のcooper大学 専門は肺疾患、クリティカルケアなど

４９．８ｃｍ ３２８５ｇ 光希

contents SSCG2012の要約 J. Corticosteroids 　K. Blood product administration 　L. Immunoglobulins 　根拠となった論文の紹介 　SSCG2008・日本版敗血症診療ガイドラインとの相違 SSCGの内容紹介ということなので要約を。 個人的に興味がある部分をより詳しく 中心はSSCG2012であるが、適宜、SSCG2008年との比較や日本版敗血症診療ガイドラインとの比較に触れていく

要約 敗血症性ショックの患者で血行動態が安定しない 患者に対してはヒドロコルチゾン200mg/dayを投与 してもよい J. CORTICOSTEROIDS 1.適切な輸液と昇圧剤によって血行動態が安定した成人の敗血症性 ショック患者ではヒドロコルチゾンを静脈内投与すべきではない。　 逆に血行動態が安定しない場合には、ヒドロコルチゾン200mg/日の　 静脈内投与を推奨する (grade 2C)。 2.成人の敗血症性ショック患者にヒドロコルチゾンを投与すべきか　 どうか判断するためにACTH負荷試験を行うべきではない(grade 2B)。 3.昇圧剤が不要となればヒドロコルチゾンは減量すべきである　　 (grade 2D)。 4.ショックではない敗血症の治療のためにステロイドを投与すべき　 ではない(grade 1D)。 5.ヒドロコルチゾンの投与を行う場合、持続投与で行う(grade 2D)。 敗血症性ショックの患者で血行動態が安定しない 患者に対してはヒドロコルチゾン200mg/dayを投与 してもよい

要約 RCCの輸血はHb:7-9g/dLを目標に行う FFP、PCは出血傾向や外科的処置がなければ投与すべきではない K. BLOOD PRODUCTS ADMINISTRATION 1.組織低灌流が改善し重度の低酸素、出血、虚血性心疾患などがなければ、赤血球 輸血はHb:7.0g/dL未満にのみ行い、Hbは7.0-9.0g/dLを目標値とする(grade 1B)。 2.重症敗血症に関連した貧血の特異的治療としてエリスロポエチンを使用すべき　 ではない(grade 1B)。 3.出血や侵襲的な処置の予定がなければ、凝固異常補正を目的とした新鮮凍結血漿 の投与は行うべきでない (grade 2D)。 4.重症敗血症や敗血症性ショックの患者の治療にアンチトロンビン製剤を使用　　 すべきではない(grade 1B)。 5.重症敗血症の患者では、明らかな出血がない患者では血小板1万/mm3未満の場合 に血小板輸血をおこなう。出血のリスクがある患者では血小板2万/mm3未満で　　 血小板輸血を推奨する。活動性出血のある患者、外科的処置や侵襲的処置を行う　 患者では血小板数が5万/mm3以上あることが望ましい(grade 2D)。 RCCの輸血はHb:7-9g/dLを目標に行う FFP、PCは出血傾向や外科的処置がなければ投与すべきではない

要約 L. IMMUNOGLOBULINS 1. 重症敗血症や敗血症性ショックの患者の　 治療に免疫グロブリンの静脈内投与を行う　 べきではない(grade 2B)。 敗血症性ショックの患者で血行動態が安定しない 患者に対してはヒドロコルチゾン200mg/dayを投与 してもよい RCCの輸血はHb:7-9g/dLを目標に行う FFP、PCは出血傾向や外科的処置がなければ投与すべきではない

１か月

SSCG2008 ステロイド 輸液・昇圧剤の使用にも関わらず遷延するseptic shock patientsに対して hydrocortisoneの使用を考慮する ACTH負荷試験は推奨しない Dexamethasoneよりhydrocortisoneが望ましい 鉱質コルチコイド活性のないステロイド使用中の場合、 fludcortisone(50μg p.o.)の併用を考慮する 既にhydrocortisoneを投与しているpatientsにはfludcortisoneは不要である 昇圧剤が不要になれば、steroidは減量する Hydrocortisoneの使用は300mg/dayとすべき 内分泌の既往・ステロイド使用歴がなければshockではないsepsis patientsに steroidを使用してはならない

SSCG2008 血液製剤 Hb:7g/dLでは7-9g/dLを目標にRCCの輸血を行う エリスロポエチンは使用してはならない 出血や侵襲的な処置を行う場合を除き、凝固検査異常を是正する目的にFFP を投与してはならない ATⅢ製剤を使用してはならない 免疫グロブリン 小児領域でしかない Grade2Cではあるが、免疫グロブリンの使用を推奨している

Corticosteroids １．適切な輸液と昇圧剤によって血行動態が 安定した成人の敗血症性ショック患者では　 ヒドロコルチゾンを静脈内投与すべきでは　 ない。逆に血行動態が安定しない場合には、 ヒドロコルチゾン200mg/日の静脈内投与を　 推奨する。 (grade 2C)

Corticosteroids 1990年代当時アメリカでの全死亡のうち 敗血症は約10％占めた。 1990年代当時アメリカでの全死亡のうち　　 敗血症は約10％占めた。 Cytokine-cascadeに影響する薬が多々試された。 2013年現在は1-2％程度

Corticosteroids ステロイドは効果がある？ 相対的副腎不全や全身性炎症関連グルココルチコイド　　 受容体抵抗性が関係していることが分かった。 High-doseは効果がなかった、Low-doseは効果あり？ Small RCTが２つあり、それはいずれもlow-dose使用すること で昇圧剤使用期間を減らせた。

P：ICUに入室した18歳以上の敗血症患者299人 I：hydrocortisone50mg/6h＋fludrocortisone50mg/day C：Placebo O：28日後の生存率 この当時敗血症で死亡するのはUSで約10％程度あった。 High-doseは効果がなかった 相対的腹腎不全や全身性炎症関連グルココルチコイド受容体抵抗性が関係していることが分かった。 low-doseは効果あり？ その前にsmallRCTが２つあり、それはいずれもlow-dose使用することで昇圧剤使用期間を減らせた 敗血症性ショックに対するステロイド治療に関して大規模RCTはこのFrenchi trialが最初 フランス多施設RCTでは昇圧剤に反応しないSeptic shockの患者(60分以上かけて輸液療法、昇圧剤)では明らかにショックから離脱でき、相対的腹腎不全の患者(ACTH試験でコルチゾールの増加が≦９μg/dL)では死亡率が低下した。 Nonresponder = relative adrenal insufficiency(<9ug/dL) Nonresponderに対してはステロイド投与により生存率が上がる

P：ICUに入室した18歳以上の敗血症患者499人 I：hydrocortisone50mg/6h C：Placebo O：28日後の生存率 ところが、2008年のCORTICUSでは否定的 18歳以上の敗血症性ショックで、適切な輸液療法もしくは１時間以上昇圧剤を投与しても血圧＜90mmHgの患者

死亡率に差はない

ここにはPvalue記載ないが、有意にショックの離脱は早かった

Corticosteroids CORTICUSstudyを受けてSSCG2008年ではやや控え目な推奨 であった。 しかし、Frenchi trialは重症患者が多く、CORTICUS studyは　 軽症患者が多い。 その後に報告されたstudyでは、Low risk patients(placebo mortality rate of less than 50%)ではヒドロコルチゾンの有意差 は示し難いが、High risk patientsではその効果は期待できるの ではないか。 Gradeに変化はない(Grade2C)ものの印象としてはSSCG2008　 よりやや推奨度が高い Recommend>suggest Corticusは比較的軽症が多い SOFA１０点 SAPS2　５０点＝死亡率４０前後 　　　　　　６０点＝死亡率６０前後

Frenchi trial severerity

CORTICUS

Corticosteroids 2.成人の敗血症性ショック患者に　 ヒドロコルチゾンを投与すべきか　 どうか判断するためにACTH負荷　 試験を行うべきではない(grade 2B)。 2004年ではACTH負荷試験を推奨していた する時間がなければステロイド投与もOKとしていたが

Corticosteroids ACTH試験にresponderとnonresponderの違いで死亡率に 差が生じたのはone study（French trial）のみであり、　 その他はACTH試験に関わらずcortisolの効果はある。 CORTICUS studyでもresponderとnonresponderでは効果に 差がないと結論付けている。 敗血症患者におけるコルチゾール量測定は有用では なく、responderまたはnonresponderへの患者割り付けに 影響が出てしまう。（SSCG2008より） Free and protein-bound cortisol = total cortisol 測定するのはtotal Protein concentrationで影響を受ける 活性があるのはfree？

Corticosteroids 3.昇圧剤が不要となればヒドロコル チゾンは減量すべきである(grade 2D)。 徐々に減量したRCT４つ、突然中止したRCT２つ 突然中止しても大きな副作用が生じたとの記載は特にない 徐々に減量さしたRCT４つ、突然切ったRCT２つ 突然切っても大きな不具合が生じたとの記載はない しかし、クロスオーバー試験が一つある

100mg bolusしてloading、その後10mg/hで３日間持続投与 ３日後に交差させる 40人の敗血症性ショック患者を対象 100mg　bolusしてloading、その後10mg/hで３日間持続投与 ３日後に交差させる American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Asthma、COPD、Lung transprantationなどでsteroid使用の関連が多いから？ Short term steroid関連の論文を散見 40人の敗血症性ショック患者に対して行った 100mg　bolusしてloading、その後10mg/hで３日間持続投与 それをクロスオーバーさせる HC-1、HC-2の群と Cortisol群、Placebo群に

Pcd　P values cortisol dependent Pci　P values cortisol independent

ステロイド中止により昇圧剤が必要となった。 またステロイド中止により炎症反応上昇した。 漸減していくことを推奨している。 どの程度漸減していくかは明言なし

３日間と７日間の投与期間では予後に変化なし

Corticosteroids 4.ショックではない敗血症の治療の ためにステロイドを投与すべきでは ない(grade 1D)。

Corticosteroids Sepsis、Severe Sepsisでは使用しては ならない 意外と根拠は少ない むしろ、髄膜炎・肺炎における　　 ステロイド投与は有効であるとする RCTは多い Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness:  The ESCAPE TrialではないESCAP（e）study Extended Steroid of Community Acquired Penumonia 髄膜炎では肺炎球菌で有用性が死亡率・後遺症の点で有用性が確率 ガイドラインでも推奨

CORTICUSではadverse eventsがsteroid群で高かった New septic shock,hyperglycemia,hypernatremia

原因如何によっては投与も考慮されうるべきか SSCGとしては「Sepsis in absence of shockにおいて投与するメリットを示す報告はなく、現時点で　　副作用を上回る利益を得る可能性は低い」としている 原因如何によっては投与も考慮されうるべきか 肺炎・髄膜炎では推奨しているステロイドはデキサメタゾン SSCGではヒドロコルチゾンを推奨

Corticosteroids 5.ヒドロコルチゾンの投与を行う 場合、持続投与で行う(grade 2D)。 SSCG２０１２で初めて出てきた

観察研究 詳細な背景不明 敗血症性ショックを呈した１６人の患者 根拠としてはやや薄弱 小規模、１６人 Designの詳細が不明(経腸？DM？) 経腸は嘔吐がなく、DMは２人 Bolus投与で高血糖、高Naの合併症が多い

BLOOD product administration Blood product administrationに関してはSSCG2008とほとんど変 化がなく、根拠とする論文もほぼ同じ。 日本版敗血症診療ガイドライン2012との比較 輸血に関しては明言なし ただし敗血症性DICに対する輸血療法としては明言あり ・基本的には推奨しない。しかし、出血傾向がある場合は 抗凝固剤の投与下に使用する。

Blood product administration 1.組織低灌流が改善し心筋虚血や　 重度の低酸素、急性出血、虚血性　 心疾患などがなければ、赤血球輸血 はヘモグロビン7.0g/dL未満にのみ　 行い、ヘモグロビンは7.0-9.0g/dLを 目標値とする(grade 1B)。 EGDTではHt目標値は３０％ 日本版のEGDTでは7g/dLとしている その違いが何からくるのかわからない

P：ICU入院72時間以内でHb:9g/dL以下の重症患者838人 I： 7g/dLを目標に輸血制限をする418人 C： 9g/dLを目標に輸血制限をしない420人 O：30日後の死亡率 多施設RCT、Critical care departomentにおける輸血の必要性について TRICC　trial Transfusion Requirements in Critical Care Investigators

Restrictive group(Hb:7-9g/dL) Liberal group(Hb:10-12g/dL) 死亡率に有意差はないが、restrictive groupの方が低い傾向にある APACHEⅡ＜20の患者群、若い人(55歳以下)では死亡率が低い傾向にあった 死んだ患者のMODSを最高点の24点とつけた場合(adjusted score)とした場合、R群が低い

Subgroup解析を行うと・・ APACHEⅡ＜２０、55歳以下は死亡率が低い

副作用に関しても心臓のイベントに関して増えている

P：人工心肺装置を要したCABG、弁置換術・修復術502人 I： Ht≧24％を目標に輸血制限をする249人 C： Ht≧30％を目標に輸血制限をしない257人 O：30日後の死亡率と入院中の重篤な合併症 今回新たに試験があった TRACSstudy、単施設RCT、ブラジル Cardiac surgery RCC単位数が増えると死亡率が上昇する　→それは重症やからでは？ TRICCtrialでも心血管イベントが多いことから、当然といえば当然？ In Brazil leukodepletionRCC　が不足している 合併症も多い？

TRACSstudy：単施設RCT in Brazil 　 Cardiac surgery　 　　→sepsisではない RCC単位数が増えると死亡率が上昇する　　　 　　→重症患者を見ているだけ？ Leukodepletion RCC が不足している 　　→合併症も多い？

Blood product administration あまり過剰な輸血は死亡率を高める 可能性がある では７g/dLの根拠はあるのか？ 7g/dLの根拠は？

450-900ｍLの血液を瀉血、Hbを5.0g/dLまで低下させる 健常者３２人 450-900ｍLの血液を瀉血、Hbを5.0g/dLまで低下させる 健常者３２人(ボランティア21人、局所麻酔下で外科処置を受けたことがある人１１人)、450-900ｍLの血液を瀉血、Hbを5.0g/dLまで低下させる 様々なparameter dataを取る これによるとTO2、SVO2はHb:6.0g/dLを下回ると急激に低下する TO2はoxygen transport、SVO2はVのSaturation 6g/dLでも心肺に問題なければ影響ないとしている

Other　dataが何かは不明 しかし、約7g/dLまではCOは上昇しない

Hb：7g/dL？ これらはあくまでhealthy populationが対象 Sepsisという重症病態において適応　　 できるかについては明言なし

Blood product administration DO2=CO×CaO2 CaO2=(SaO2×1.34×Hb)＋(0.0031×PaO2) 　1.34 is the oxygen-carrying capacity of hemoglobin(mL/g) 　0.0031 is the solubility of oxygen in plasma at 37℃ VO2=DO2×(SaO2-SVO2) VO2=DO2*SaO2-DO2*SVO2 SVO2=SaO2-VO2/DO2 SVO2が低下する＝SaO2が低い、VO2が高い、DO2が低い DO2が低い＝心拍出量が弱い、Hbが低い VO2は酸素摂取量、DO2は酸素運搬量

Blood product administration 2.重症敗血症に関連した貧血の特異的治 療としてエリスロポエチンを使用すべき ではない(grade 1B)。 3.出血や侵襲的な処置の予定がなければ、 凝固異常補正を目的とした新鮮凍結血漿 の投与は行うべきでない (grade 2D)。

Blood product administration 5.重症敗血症の患者では、明らかな出血 がない患者では血小板10,000/mm3未満の 場合に血小板輸血をおこなう。出血のリ スクがある患者では血小板20,000/mm3未 満で血小板輸血を推奨する。活動性出血 のある患者、外科的処置や侵襲的処置を 行う患者では血小板数が50,000/mm3以上 あることが望ましい(grade 2D)。 この辺りはSSCG2008と根拠となった論文がほぼ一緒 日本版敗血症診療ガイドラインとほぼ同じスタンス 面白そうな論文もないし、内容に変更もないので割愛

Blood product administration 4.重症敗血症や敗血症性ショックの患者 の治療にアンチトロンビン製剤を使用　 すべきではない(grade 1B)。

KyberSept trial P：重症敗血症患者2314人 I：ATⅢ製剤30000IUを4日間以上投与した1517人 C：1%ヒトアルブミン製剤を投与した1517人 O：28日間の死亡率 何故KyberSept trial Highdose＝３００００Eを4日間以上 死亡率に差はない ヘパリン併用下では明らかに出血riskが高い しかしヘパリン併用下でなければ生存率はAT３群でよい 日本では1500Eを３日間

KyberSeptのsubgroup解析 SAPSⅡのstratumⅡはmortality rate between　30-60%　中等症

2006年に発表 これによるとKyberSeptの患者 40.７％はDICであった DICでplacebo患者はmortality　rateが優位に高い ATIII投与では優位に死亡率が下がった 急性期DICの診断基準とは異なる

DIC診断基準

Blood product administration 日本版敗血症診療ガイドラインでは 「本邦ではエキスパートコンセンサス　 としてDICを合併した敗血症患者において、 ヘパリンを併用しないATの単独使用を　 弱いながらも推奨している」 としている。 さらなる臨床試験が必要とSSCGでは考えている 個人的な意見 ・DICの診断基準 ・３００００Eでヘパリン併用すれば出血riskが上がる ・low-dose（＝1500E）で予後は改善するのか？ 　low-doseでpubmedで検索したが、hitなし ・どれぐらい入れるべきなのか？（ATIII何％を目指すべき？）

Blood product administration DICの診断基準が異なる 30000Eでヘパリン併用すれば出血riskが上がる low-dose（＝1500E）で予後は改善するのか？ ATIII何％を目指すべき？

Immunoglobulins 1. 重症敗血症や敗血症性ショッ クの患者の治療に免疫グロブリ ンの静脈内投与を行うべきでは ない(grade 2B)。

P：敗血症と診断されAPACHEⅡで20-35点の患者653人 I：初日に0.6g/kg、翌日に0.3g/kgのivIgG投与 C： Placebo O：生存率 ICU生存率、人工呼吸気管、APACHEⅡscoreは優位に改善 しかし、７、２８日間生存率には寄与しない

ivIGはday0に0.6g/kg/day、day1に0.3g/kg/day 50㎏では30g/body、15g/body 日本の3-6倍 日本の投与量で効果あるか？

P：広域抗生剤を72時間以上使用しても改善しない感染症患 者682人 I： IVIG5g/dayを3日間投与 265人 C：抗生剤のみ　　　　　 239人 O： セフェムとアミノグリコシド IMP＋AMK 投与量の根拠としてはやや弱い？ 解熱に要した日数、臨床症状の消失した日数、 検査所見、有効度

まとめ ガイドラインは所詮ガイドライン ガイドライン通りにできることなど無い 医学は単なる1つのScienceではなく、　 治療者の個性と患者の個性とを　　　　 混じり合わせていくArtでもある Albert Schweitzer