16.ネフローゼ症候群 15　市川　　39　酒井　　63　中井　　87　本出

ネフローゼ症候群 腎糸球体、特に糸球体基底膜に起こる疾患 単一疾患ではなく症候群 種々の病気によって起こる 蛋白尿 低アルブミン血症 浮腫 高脂血症

ネフローゼ症候群 分類 一次性（腎臓が主因） 微小変化群　 膜性腎症　 膜性増殖性腎炎　 巣状糸球体硬化症

ネフローゼ症候群 分類 二次性（腎臓以外の全身性疾患に由来） １）代謝性疾患 糖尿病、アミロイド症、粘液水腫、妊娠中毒症 ２）全身性疾患 ２）全身性疾患　 SLE、紫斑病etc.

ネフローゼ症候群 病態生理 1) 蛋白尿 charge-barrier 通常、糸球体毛細血管壁は陰性荷電 →アルブミンは陰性荷電 →ろ過されない charge-barrier障害 →尿中アルブミン増加 →蛋白尿

ネフローゼ症候群 病態生理 2) 低アルブミン血症 アルブミンの尿中への喪失増加 肝臓での代謝性アルブミン合成亢進不十分

ネフローゼ症候群 病態生理 3)浮腫 蛋白尿 →低蛋白血症 →血漿膠質浸透圧低下 →血管内から間質へ体液移動 →浮腫 →レニン・アンギオテンシン系活性化 →水ナトリウム排泄低下 →循環血漿量、細胞外液量増加 →浮腫の増量

ネフローゼ症候群 病態生理 4)高脂血症

ネフローゼ症候群 病態生理 ５）凝固。線溶系の異常　　血栓症 ６）免疫異常 尿中への蛋白漏出；血清免疫グロブリンの低下

1)蛋白尿 4)高脂血症 2)低アルブミン血症 3)浮腫

ネフローゼ症候群 診断 １蛋白尿3.5mg/day以上を維持する 2低蛋白血症 血清総蛋白<6.0g/dl または血清アルブミン<3.0g・dl 3高脂血症 血清コレステロール>250mg/dl 4浮腫

①経口ステロイド療法

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 合成副腎皮質ホルモン製剤 コルチゾールの4倍の作用 抗炎症作用（白血球類からのサイトカイン産生 抑制） 免疫抑制作用（液性抗体の産生抑制） 病的な白血球破壊

プレドニンの構造式

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 糖質ステロイドは細胞質内にある糖質ステロイド受容体(GR)と結合して、核内に移行して、標的遺伝子の転写に影響を与える。 免疫反応・炎症反応に関与している多くのサイトカイン・接着分子の遺伝子はNK-κBあるいはAP-1などの転写因子の活性化に伴い、転写が起きる。 糖質ステロイド-GR複合体はこれらの転写因子の活性化を抑え、サイトカイン・接着分子の発現を抑制する結果、免疫反応・炎症反応を抑制する。

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 薬物動態 1～２時間で血中濃度ピーク 肝臓で速やかに分解される ２４時間後には血中から完全に消失

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 用法・容量 通常は経口投与 最初に大量を投与し、効果が出てきたら、投与量を漸減し、維持量投与に移る 1日1回早朝に投与、または早朝から夜にかけて投与量を減らしていく （∵血中ステロイド濃度は、日内変動があり、早朝に高く午後から低下し、夜中に最低のレベルとなる。）

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 副作用 成長障害 骨粗しょう症 緑内障や白内障 Cushing 症候群（ムーンフェイスetc.） 免疫力の低下 体毛が濃くなる

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 投与する際の注意 長期間にわたって投与 →Negative Feedbackによる副腎抑制 →急に投与中止 →急性副腎不全になる （徐々に投与量を減らしていくことが重要）

プレドニン(5mg) （一般名 ブレドニゾロン） 禁忌 有効な抗菌剤の存在しない感染症、全身の真菌症の患者 結核性疾患の患者 単純疱疹性角膜炎の患者 後嚢白内障の患者。 緑内障の患者 高血圧症の患者

ステロイド療法による骨粗鬆症

ボナロン(5mg) （アレンドロン酸ナトリウム水和物) ・ビスホスホネート製剤 ・ステロイド治療の副作用の骨粗鬆症の治療薬 ・骨量を増やし、骨を折れにくくする

ボナロンの構造式 ボナロンの構造

ボナロン(5mg) （アレンドロン酸ナトリウム水和物) 作用機序 ビスホスホネート構造を持ち骨に吸着される →破骨細胞が骨を溶かすときに、骨からはなれ、破骨細胞のなかへ取り込まれる。 →破骨細胞の骨吸収を止める →骨量増加

ボナロン(5mg) （アレンドロン酸ナトリウム水和物) 用法・容量 成人にはアレンドロン酸として5mgを1日1回、毎朝起床時に水約180mLとともに経口投与する。 服用後少なくとも30分は横にならず、飲食(水を除く)並びに他の薬剤の経口摂取も避ける

ボナロン(5mg) （アレンドロン酸ナトリウム水和物) 薬物動態 およそ50%は変化せずに腎臓から排出 残りは骨組織に強い親和性を持ち、骨の表面に吸着

ボナロン(5mg) （アレンドロン酸ナトリウム水和物) 副作用 食道・口腔内障害 胃・十二指腸障害 肝機能障害、黄疸 低カルシウム血症 顎骨壊死・顎骨骨髄炎

ボナロン(5mg) （アレンドロン酸ナトリウム水和物) 禁忌 食道通過を遅延させる障害のある患者 30分以上上体を起こしていることや立っていることのできない患者 本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 低カルシウム血症の患者

②尿たんぱくに対して

尿たんぱくに対する治療 ペルサンチン-Lカプセル(150mg) 2カプセル　朝夕食後 一般名：ジピリダモール（Dipyridamole） 化学構造式： [用法・用量] 成人にはジピリダモールとして１回150mgを一日二回経口投与する。(年齢症状により適宜増減) 尿蛋白減少を目的とする場合には、投薬開始後４週間を目標に投薬し、尿蛋白量の測定を行い、以降の投薬継続の可否を検討する。減少が見られない場合は投薬を中止するなどの適切な処置をとる。

ジピリダモール [効能・効果] ・慢性糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を含む)における尿蛋白の減少 ・ワーファリンとの併用による心臓弁置換術後の血栓・塞栓の抑制 [作用] ・抗血小板作用 ・尿蛋白減少作用 ・血栓/塞栓抑制作用

ジピリダモール [作用機序] ・抗血小板作用 ①血管壁からのプロスタサイクリン (PGI2) の放出促進，作用増強及び血小板のトロンボキサンA2 (TXA2) の合成抑制により，PGI2 とTXA2 のバランスを改善 ②血液中アデノシンの赤血球、血管壁への再取り込み抑制 ↓ 血液中アデノシン濃度上昇 血小板のアデニル酸シクラーゼを活性化 血小板内cAMP の合成を促進 血小板凝集抑制 プロスタサイクリンは，その７回膜貫通型の特異的受容体IPに結合し，促進性GTP結合蛋白質（Gs）を介してアデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化することにより血小板内cAMPを上昇させる。cAMPにより活性化されたcAMP依存性蛋白質リン酸化酵素（cAMP-PK）は，種々の蛋白質をリン酸化して血小板機能を抑制する。 cAMPが蓄積される際の血小板活性化反応抑制はcAMP依存性蛋白質リン酸化酵素（cAMP-PK）を介する。ヒト血小板における無刺激時のcAMP濃度レベルは，cAMP-PK活性化に必要な濃度と接近している cGMPに関しても，cGMP依存性蛋白質リン酸化酵素（cGMP-PK）を介して抑制作用を発揮する。ヒト血小板における無刺激時のcGMP濃度レベルとcGMP-PK活性化に必要なcGMP濃度は大きく解離している

ジピリダモール ③血小板内cAMP ホスホジエステラーゼ(PDE)活性抑制 ↓ 血小板内のcAMP濃度上昇 血小板凝集抑制

ジピリダモール ④cGMPホスホジエステラーゼ活性抑制 ↓ cGMP濃度上昇 血小板凝集抑制 ・尿蛋白減少作用 抗血小板作用、糸球体係蹄壁の陰荷電減少抑制作用等 尿蛋白減少（腎炎の発症や進展には、凝固・線溶系・血小板が関与しているとの報告あり） 球体係蹄壁の陰荷電減少抑制作用はマウスやウサギなどの動物実験でその作用が認められるが、その詳しい機構は明らかになっていない。

ジピリダモール [副作用] ・狭心症状の悪化 ・出血傾向(眼底出血、消化管出血、脳出血など) ・血小板減少 ・過敏症(気管支痙攣、血管浮腫など) ・頭痛 ・発疹 ・悪心、嘔吐、嘔気、下痢、腹痛 ・頻脈、潮紅、動悸、血圧低下

ジピリダモール [禁忌] 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者に対する投与 [併用禁忌] アデノシンとの併用 体内でのアデノシンの血球、血管内皮や各臓器での取り込みを抑制し、血中アデノシン濃度を増大させることにより、アデノシンの作用を増強する。 これにより完全房室ブロックや心停止などが発現することがある。 [併用注意] キサンチン系製剤(テオフィリン、アミノフィリン) アデノシン三リン酸二ナトリウム 降圧剤

③浮腫に対して

浮腫 edema ＝体の皮下組織や臓器の組 　織間隙に水分が多量に貯 　留した状態。皮下組織では 　むくみを呈する。水腫。 （大辞林による）

浮腫 edema 水 水 水

ネフローゼ症候群における浮腫の機序 ①underfill説 低蛋白血症により膠質浸透圧が低下、水が間質へ →有効循環血液量の低下 　　　低蛋白血症により膠質浸透圧が低下、水が間質へ 　　 →有効循環血液量の低下 →代償機構によって二次性に腎Na再吸収が亢進 →代償不足により浮腫が生じる ②overflow説 　　　一次的に腎臓でNa排泄障害が生じ、水、Na貯留 →循環血漿量が増加 →毛細血管静水圧が上昇、浮腫が生じる

underfill overflow

浮腫を軽減する対症療法 １）安静臥床、四肢挙上 ２）塩分、水分制限：3～4g/日以下の食塩制限 ３）食事療法：総エネルギー35kcal/kg/日、蛋白0.8～ 1.1g/kg/日（日本腎臓学会による） ４）利尿薬 ５）アルブミン製剤：著しい低アルブミン血症でショッ ク状態に陥る危険がある場合の みに限定

利尿薬の種類と作用部位

1) フルイトラン錠 一般名：トリクロルメチアジド サイアザイド（チアジド）系降圧利尿薬 【適応】 ・高血圧症（本態性、腎性等）、悪性高血圧 【適応】　・高血圧症（本態性、腎性等）、悪性高血圧 ・心性浮腫（うっ血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫 ・月経前緊張症 【用法・用量】 通常、成人はトリクロルメチアジドとして1日2～8mgを1～2回に分割 　　　　　　　 経口服用する。年齢、症状により適宜増減する。 　　　　　　　 ただし、高血圧症に用いる場合には少量から服用を開始して徐々 　　　　　　　 に増量すること。 　　　　　　　 悪性高血圧に用いる場合には、通常、他の降圧剤と併用すること。

【作用機序】 近位尿細管で尿細管腔内に分泌され、原尿中を輸送 ↓ 遠位尿細管でNa+-Cl-共輸送体を阻害し、Na+やCl-の再吸収を抑制 水の再吸収の抑制（利尿作用）

【副作用】 ・だるさ、めまい、ふらつき、立ちくらみ ・低カリウム血症（だるさ、筋力低下、動悸、便秘） ・血糖値の上昇、糖尿病の悪化 ・尿酸値の上昇、痛風の悪化（発作誘発） ・発疹、光線過敏症 【重い副作用】 ・再生不良性貧血・・・（0.1%未満）　　 【禁忌】 ・ 急性腎不全（腎機能が悪化する） ・体液中にNa・Kの減少している者（電解質の悪化を 招く） ・チアジド系薬に過敏歴ある者 ・無尿(本剤の効果が期待できないため)

２）アルダクトンＡ

２）アルダクトンＡ 一般名：スピロノラクトン カリウム保持性利尿薬、抗アルドステロン薬 【適応】 ・高血圧症（本態性、腎性等）。 【適応】　・高血圧症（本態性、腎性等）。 ・心性浮腫（うっ血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、 　　　　　　 悪性腫瘍に伴う浮腫および腹水、栄養失調性浮腫。 ・原発性アルドステロン症の診断および症状の改善。 【用法・用量】 通常、成人1日50～100mgを分割経口服用する。年齢、症状により適 宜増減する。 ただし、「原発性アルドステロン症の診断および症状の改善」のほか は他剤と併用することが多い。

【作用機序】 ＜アルドステロンの作用＞ 集合管において、Na+チャネル（ENaC：epithelial Na channel）を ＋ Na+の増加に伴い、K+チャネルによるK+排泄が増加 アルドステロン受容体と結合し、アルドステロンの作用を阻害

【副作用】 ・乳房がふくらむ、乳首の腫れや痛み、生理不順、 性欲減退、多毛、声が低くなる ・だるさ、めまい、頭痛 ・吐き気、食欲不振 ・発疹、じん麻疹 【重い副作用】 ・高カリウム血症 ・急性腎不全 【禁忌】 ・ 過敏症の履歴がある。 ・ 急性腎不全 ・ 高カリウム血症 ・ 無尿

利尿薬のまとめ ・利尿薬の第一選択薬 ＝ループ利尿薬が多い（効果が強い） ↓ Henle係蹄上行脚でNaの再吸収が抑制されると、下流の遠位尿細管で代償性の機能亢進 サイアザイド系やカリウム保持性利尿薬を併用で 効率が良くなる が 今回はサイアザイド系利尿薬（トリクロルメチアジド）とカリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン）を併用

④高脂血症に対して

リピトール錠（１０） １錠 分１ 夕食後 （アトルバスタチンカルシウム水和物） リピトール錠（１０）　１錠　分１　夕食後　 （アトルバスタチンカルシウム水和物） HMG-CoA還元酵素阻害薬 肝臓におけるコレステロールの合成に関与する酵素の作用を阻害することで、コレステロールの産生を抑える。 コレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害する。

リピトール（アトルバスタチン）の作用機序 肝臓でのコレステロール合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害 ↓ コレステロールの合成抑制 肝臓内のコレステロール含量低下 LDL受容体の発現が誘導、肝細胞膜のLDL受容体が増加 コレステロール含有率の高いリポ蛋白LDLの取り込み↑ 血中コレステロール低下作用

リピトール錠 （アトルバスタチンカルシウム水和物） スタチン系抗高脂血症薬 HMG−CoA reductase 阻害

リピトール錠 （アトルバスタチンカルシウム水和物） 用法・用量 高コレステロール血症：通常、成人は1回1錠（アトルバスタチンとして10mg）を1日1回服用します。年齢・症状に応じて適宜増減され、重症の場合は1日2錠（20mg）まで増量されます。 家族性高コレステロール血症：通常、成人は1回1錠（アトルバスタチンとして10mg）を1日1回服用します。年齢・症状に応じて適宜増減され、重症の場合は1日4錠（40mg）まで増量されます。

リピトール錠 （アトルバスタチンカルシウム水和物） 副作用 横紋筋融解症， 血小板減少症， 紅皮症， 中毒性表皮壊死症， 糖尿病（高血糖）， 皮膚粘膜眼症候群， ミオパシー（筋肉のけいれん）。

リピトール錠 （アトルバスタチンカルシウム水和物） 禁忌 本剤で過敏症を起こしたことがある人 肝機能が大きく低下している人 妊婦 グレープフルーツ

ネフローゼ症候群の治療のまとめ ①ステロイド投与 →プレドニゾロン（＋アレンドロン酸） ④アトルバスタチン ②ジピリダモール ③トリクロルメチアジド 　　＋スピロノラクトン