老人の薬物 　　　　　　　　　　　　　　　　　16班：　奥薗　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重田　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　松田 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　突田 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　高野　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　指導：村上先生

Case history 79才女性 消化管の内視鏡検査予定 内視鏡検査時、精神安定のためジアゼパム ２ｍｇ投与 五分後症状改善せず 　２ｍｇ投与 五分後症状改善せず さらに５ｍｇジアゼパム投与 検査後呼吸困難とチアノーゼ様相表れる その後ＩＣＵへ

ベンゾジアゼピン系の作用機序 ベンゾジアゼピンレセプターにベンゾジアゼピンが結合 αアミノ酪酸（＝GABA）のGABAA受容体への結合増加の亢進　（アロステリック効果） Cl channel を介して　Cl 　の細胞内流入増加 神経細胞に過分極が起き興奮がブロックされる

ベンゾジアゼピンの奏効機序 GABAA受容体は､大脳皮質,小脳，海馬，扁桃体，視床に多く、これらは大脳皮質辺縁系を構成している。 そのため 抗不安作用，催眠作用，骨格筋弛緩作用，鎮痛作用

副作用（経口や少量の場合） 軽度の疼痛 全身倦怠感 行動低下 運動失調精神能力低下 昏迷 言語失調 逆行性健忘 ※長期間使用すると依存症になり，急に服用をやめると禁断症状が出ることもある。

副作用(静注で多量のとき） 呼吸停止（case history) 心停止 低血圧 ※副作用の強さ及び出現頻度は高齢者では顕著である。

この症例のとき 内視鏡検査や麻酔前投与 の時高用量を用いる 上部気道の筋緊張の低下 肺胞換気量の軽度減少 呼吸性アシドーシス 　　内視鏡検査や麻酔前投与 　　の時高用量を用いる 　　上部気道の筋緊張の低下 　　肺胞換気量の軽度減少 　　呼吸性アシドーシス 　　　※COPDなどを持つ患者で悪化する

静注 血中でベンゾジアゼピン及び活 性代謝物質はアルブミンと結合 (ジアゼパムは99%以上） 代謝経路 　 経口，筋注，静注がある 静注 　　血中でベンゾジアゼピン及び活　　　性代謝物質はアルブミンと結合 　　(ジアゼパムは99%以上）

薬の代謝 肝臓(薬物代謝のセンター） 腎臓，肺(例外的） 　吸収，分布を受けた後の薬は，未変化体のまま体外に排泄される場合もあるが，肝その他の臓器においてbiotransformationを受けることが多い。

薬物のbiotransformation しかしprodrugは薬物を不活性な形で吸収させ，生体内で代謝させたあと，活性を持つようにした薬物である

肝臓での代謝 薬物は肝ミクロソーム分画中の薬物代謝酵素（とくにcytocrome P450)によって変化を受ける。 薬の生体内変化には、①酸化，②還元，③加水分解，④抱合　がある。 ①～③は分解過程で第Ⅰ相反応 ④は合成過程で第Ⅱ相反応　と呼ばれる 第Ⅰ相，第Ⅱ相代謝物は肝細胞から血液中、胆汁中に排泄される．抱合された薬物は親水性が増していて尿細管から吸収されにくくなる。

肝クリアランスClH M = Q ( Ci － Co ) M :単位時間に肝によって除去される薬物量 Q :肝血流量 このMをCiで割った値が肝クリアランス（ClH）　 　　 ClH＝Q ( Ci － Co ) / Ci

薬の排泄 腎臓(排泄のセンター） 肝を介して胆汁中へ 肺を介して呼気中へ

腎臓への排泄 糸球体濾過 　　薬物は未変化のままか，その代謝産物の形で腎臓を経由して尿中に排泄される．薬物とその代謝産物は、高分子の薬物を除いて，糸球体濾過をうけ血液から原尿 　　（180 ㍑ / 日）にはいる。 尿細管分泌 　　糸球体での受動的濾過に加え，特定の陽イオンと陰イオンはポンプや輸送体などの能動的分泌により尿細管液の中に分泌される。(Ex.Penicillin) 尿細管再吸収 脂溶性で非解離型の薬物は尿細管から吸収されやすい。

薬物の腎クリアランス 一定時間に尿中に排泄される薬物の量を平均血漿中濃度で割った値が薬物の腎クリアランスである。 C l p=UP/C p Ｕ :一定時間の尿量 P :尿中薬物濃度 C p :血漿中の薬物濃度の平均 糸球体濾過量(GFR)との比はクリアランス比(clearance ratio)と呼ばれている。この値が1以上なら一般的には糸球体分泌のほかに，尿細管分泌が起こっていることを示し、1以下なら尿細管再吸収が起こっていることを示す

高齢者の薬理学 高齢者の薬物吸収 高齢者の薬物分散 高齢者の薬物代謝　肝機能 高齢者の薬物排泄　腎機能 薬物感受性の変化

１．高齢者の薬物吸収 ①高齢者では胃の粘膜上皮の機能が低下して，胃の分泌が低下する。このため胃のpHが上昇する。

②心機能の低下に伴い全身の血液循環量が減少するため胃を含めた腸管の血流量も低下する。 　血流量の低下によって単位時間辺りの吸収量が低下する。

２．高齢者の薬物分散 ①Vdの変化 体脂肪の増加 Lean body massの減少 全身の水分の減少 　　　　以上の生体の構成成分の変化によってVdが変化する。具体的には脂溶性薬物のVdが上昇し、水溶性のVｄが低下する。 　　　　脂溶性薬物の作用効果が上昇するすることが高い頻度で見られる。 　　　　こうしたdistributionの変化を考慮せずに薬物を投与することは、過剰投与や副作用の危険を招く。　

②血漿タンパク質の変化 高齢者では血漿タンパク質の総量が変化することはないが、血清アルブミンの割合が15～20％減少する。 　高齢者では血漿タンパク質の総量が変化することはないが、血清アルブミンの割合が15～20％減少する。 　血清アルブミンは薬物と血漿蛋白質の結合において最も重要な蛋白といえるので、アルブミンの減少は薬物と血漿タンパク質の結合率が低下することを示唆している。 　このため血中に遊離している薬物の割合が上昇しそのために薬物の薬物動態学的な活性が上昇することになる。

③AAG(α1 Acid Glycoprotein)の変化 　　　　　例　プロプラノロール，リドカイン，三　　　　　　　　　　環系抗鬱薬，ジアゼパム　など　　　　　　　　　　　の分子中に親油基を持つ薬物　 　このAAGは加齢に伴い増加することが知られている。AAGの増加によってVdが上昇し，さらにこれらの薬物の薬物動態学的な活性は上昇する。

　　高齢者の薬物の分布に関しては親油基があるかそうでないかによって　差がある。親油性薬物は体脂肪の増加とAAGの増加によってその分布＝Vdが高まり、非親和性物質はほとんど変化しないか血清アルブミンの漸減によってVdも漸増することになる．しかし、薬物の多くは分子中に親水基と親油基を効果的に併せ持ち、アルブミンの減少とAAGの増加には個人差があるので総合的な薬物分布＝Vdの変化を一般化することはきわめて困難である。　　　

３．高齢者の代謝　肝機能 肝体積　　　　加齢とともに　　　　　　　 肝重量　　　　　　　　　　減少 肝血流量

肝臓の加齢変化　 　　　　　　　多くの薬物のクリアランスに影響 加齢変化の肝臓に対する影響 　　　　　　　第Ⅰ相代謝反応に顕著 　　　　　　　第Ⅱ相代謝反応には影響少ない　　　　　

経口投与後の血中薬物濃度ー時間下面積(AUC)が若年者より増加 結果 本来生体内利用率が低い薬物 　　　　　　　　加齢とともに 経口投与後の血中薬物濃度ー時間下面積(AUC)が若年者より増加

４．高齢者の排泄　腎機能 糸球体濾過率　　　加齢とともに 尿細管分泌能　　　　　　　　　　　減少　　　 尿細管再吸収 結果として腎排泄能は加齢とともに減少する

糸球体濾過率 尿細管分泌能 尿細管再吸収能 　これらのうちで，糸球体濾過率を加齢による変化の指標として用いる。

高齢者の腎機能評価の注意点 　糸球体濾過率が必ずしも腎機能の信頼できる指標とはなっていない。

高齢者における糸球体濾過率(クレアチニンクリアランス） Clｃｒ(男性）＝{140 － (年齢）}×IBW（ｋｇ） Clｃｒ(女性）＝ 72×ｓCｒ(ms/dl) 　 　　　　　　　　Clｃｒ(男性）×0.85 　　　Clｃｒ :クレアチニンクリアランス値(ml/分） 　　　　IBW :理想体重（ｋｇ）　 　　　ｓCｒ :血清クレアチニン値（ｍｇ/ｄｌ）

５．薬物感受性の変化 β遮断薬または、β刺激薬に対する反応 低下 常用量の中枢神経抑制薬に対し しばしば過剰な鎮静効果

この症例の問題点 肝機能の低下には個人差はあるが、一般に年をとると低下すること考えずに投与してしまった。 さらにジアゼパムなどのように効果が年齢に依存する薬を高齢者に若い人と同じ量を投与してしまった。

どうすればよかったか？ 若い人と同じ量ではいけない 初めの反応に振り回されず、様子を見ながら徐々に投与するべきである。

問１．ジアゼパムの副作用で まちがっているものは？ 軽度の疼痛 全身倦怠感 行動促進 運動失調精神能力低下

問２．老化に伴う薬物の肝代謝で正しいのは 第Ⅰ相が低下する 第Ⅰ相が上昇する 第Ⅱ相が低下する 第Ⅱ相が上昇する 第Ⅲ相が低下する