化学療法学 化学療法の歴史.

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米国の外来呼吸器感染症での抗菌薬投与状況 抗菌薬投与率 普通感冒 5 1% 急性上気道炎 52% 気管支炎 6 6% 年間抗菌薬総消費量 21% 【 Gonzales R et al : JAMA 278 : ,1997 】
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化学療法学 化学療法の歴史

主要死因別死亡率(人口10万対)の年次推移 1945~2015年 300 250 悪性新生物 結核 200 脳血管疾患 心疾患 150 肺炎 100 50 昭和20年 1945 25 1950 30 1955 35 1960 40 1965 45 1970 50 1975 55 1980 60 1985 平成2 1990 7 1995 12 2000 17 2005 23 2010 28 2015 人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部 注: 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。

世界死因別死亡率(2011年,WHO) 死因 死亡者数(万人) 死亡率(%) 1.悪性新生物 787 14.4    死因                 死亡者数(万人)     死亡率(%) 1.悪性新生物 787 14.4 2.虚血性心疾患 702 12.9 3.感染症 685 12.6    下気道感染症 320 5.9    下痢症 189 3.5    HIV/AIDS 159 2.9 4.脳梗塞 625 11.4 5.不慮の事故 360 6.6 6.COPD(慢性閉塞性肺疾患) 297 5.4 7.糖尿病 139 2.6

化学療法薬 抗生物質 微生物あるいはがん細胞に対して,その発育や増殖を阻止し,あるいは死滅させる作用のある化学物質 微生物によって生産される抗微生物物質(狭義) 微生物によって生産される化学療法薬(広義)

化学療法薬の起源 生薬(植物成分) → 抗微生物活性 シンコーナ 吐根 ↓ ↓ キニーネ(1927) エメチン(1947) 抗マラリア薬 生薬(植物成分) → 抗微生物活性 シンコーナ ↓ キニーネ(1927) 吐根 ↓ エメチン(1947) 抗マラリア薬 抗赤痢アメーバ薬

化学療法の夜明け Paul Ehrlich(1854~1915) ドイツの細菌学者,生化学者,化学療法の父 受容体  薬物が細胞と相互作用している部分 選択毒性  病原菌と人体を構成する細胞のそれぞれに  異なった親和性のある化合物が存在する 治療係数  最少有効量と毒性発現量の比

マラリア治療薬の研究 トリパンレッド(1904) 亜ヒ酸が作用増強 アトキシル(1905) マウスのトリパノソーマ感染に有効

サルバルサンの発見 サルバルサン(1907) ヒトの回帰熱,梅毒に有効 ↓ 世界初の化学療法薬

レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)感染マウスを用いたスクリーニング サルファ薬の開発 Gerhard Domagk(1895~1964) レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)感染マウスを用いたスクリーニング プロントシル・ルブラム スルファピリジン チャーチルの肺炎治療 スルファミン(1935) ジエチレングリコール溶液による薬害 → FDA(Food and Drug Administration)の創設

サルファ薬の作用機序 p-アミノ安息香酸 スルファミン ジヒドロ葉酸 チミジル酸合成系 → DNA

ペニシリンの発見 Alexander Fleming(1881~1955) ペニシリン(1928) ペニシリン生産菌 Penicillium nonatum (当時Penicillium rubrum)が生産する 抗ブドウ球菌(Staphylococci)物質 ペニシリン(1928) 化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes) 肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae) 抗菌作用,毒性なし 低生産性のため単離できなかった ペニシリン生産菌  ペニシリン耐性のインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)同定に使用

ペニシリンの再発見 Howard Florey(1898~1968) & Ernst Chain(1906~1979) ペニシリン研究再開(1938) 粗精製ペニシリン(2%)がブドウ球菌感染マウスに有効(1940) ペニシリンの臨床試験(1941) ペニシリン発酵法の改良と大量培養(1941) ペニシリンGの構造決定(1945) ペニシリン F ペニシリンG(ベンジルペニシリン)

ストレプトマイシンの発見 Selman Waksman(1888~1973) ストレプトマイシン(1944) 結核菌(Mycobacterium tuberculosis) 細胞内寄生性と細胞壁ミコール酸のため薬剤が到達しにくい ストレプトマイシン(1944) Streptomyces griseus 結核菌を含むグラム陰性・陽性菌に対して 幅広い抗菌スペクトル 副作用:聴覚障害

日本における抗生物質研究 梅澤浜夫(1914~1986) カナマイシン(1957) Streptomyces kanamyceticus 結核菌を含むグラム陰性・陽性菌に対して  幅広い抗菌スペクトル ストレプトマイシンより聴覚障害少ない 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に有効

クロラムフェニコールの発見 クロラムフェニコール(1947) Streptomyces venezuelae 広い抗菌スペクトル(緑膿菌・結核菌以外) 副作用:造血機能障害

テトラサイクリン系抗生物質の発見 クロルテトラサイクリン(1948) オキシテトラサイクリン(1950) Streptomyces aureofaciens Streptomyces rimosus 極めて広い抗菌スペクトル(緑膿菌以外) 耐性菌出現頻度高

マクロライド系抗生物質の発見 グラム陽性菌 グラム陰性球菌 マイコプラズマ クラミジア 副作用少ない エリスロマイシン (1952) Saccharopolyspora erythrea (当時Streptomyces erythreus)

抗真菌抗生物質の発見 アムホテリシンB(1955) Streptomyces nodosus 幅広い抗真菌活性 殺菌的に作用 腎毒性などの重篤な副作用

アゾール系抗真菌薬の開発 ミコナゾール(1969) 幅広い抗真菌活性 エルゴステロール合成阻害

抗悪性腫瘍薬の発見 イペリット (マスタードガス) ナイトロジェンマスタード 動物実験で抗腫瘍作用(1942) リンパ腫,白血病に対する臨床試験(1942~1946)  ホジキン病に対して有効,強い副作用 世界最初の抗がん剤

プロドラッグ型抗がん剤の開発 体内 ナイトロジェンマスタードN-オキシド(1952) ナイトロジェンマスタード ナイトロジェンマスタードの毒性軽減 白血病,ホジキン病に有効 日本最初の抗がん剤 肝臓 チトクロームP450 ホスフォラミドマスタード シクロホスファミド(1956) 肺がん,乳がん,白血病,リンパ腫

代謝拮抗薬の開発 アミノプテリン(1947) 葉酸拮抗物質 → 抗白血病薬 葉酸 dUMP → TMP フルオロウラシル(1956)  葉酸拮抗物質 → 抗白血病薬 葉酸 dUMP → TMP フルオロウラシル(1956)  消化器がん,乳がん,肝がん ウラシル → dUMP → TMP

抗腫瘍抗生物質の発見 アクチノマイシンD(1953) アクチノマイシンC(1949) ウイルムス腫瘍 リンパ腫 Streptomyces parvullus A = D-allo-Ile, D-Val B = D-allo-Ile, D-Val ウイルムス腫瘍 Streptomyces chrysomallus リンパ腫

ブレオマイシンの発見 ブレオマイシン(1962) Streptomyces verticillus 皮膚がん,頭頸部がん,肺がん,食道がん,睾丸腫瘍など  扁平上皮がんに有効 副作用:肺繊維症,間質性肺炎  造血器への影響なし 扁平上皮細胞:ブレオマイシン取り込み大,ブレオマイシンヒドロラーゼ活性低

アントラサイクリン系抗生物質の発見 ドキソルビシン(アドリアマイシン,1967) Streptomyces peucetius 悪性リンパ腫,肺がん 消化器がん,乳がん 膀胱がん,骨肉腫 心毒性,骨髄抑制

白金錯体の開発 Barnett Rosenberg(1924~2009) シスプラチン(1965) マウス実験腫瘍に著効 大腸菌に対する電場の影響 白金電極 ↓ 大腸菌の分裂障害 シスプラチン(1965) 肺がん,頭頸部がん,食道がん 胃がん,膀胱がん,前立腺がん 骨肉腫,卵巣がん・・・ マウス実験腫瘍に著効 副作用:腎毒性,悪心・嘔吐

がん分子標的治療薬の開発 イマチニブ(1992) 染色体転座 正常血液幹細胞 慢性骨髄性白血病細胞 慢性骨髄性白血病(経口) Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬 9番染色体 abl フィラデルフィア染色体 bcr-abl 22番染色体 bcr 染色体転座 正常血液幹細胞 慢性骨髄性白血病細胞 Bcr-Ablチロシンキナーゼ  細胞の増殖と生存に関与

ペニシリン耐性菌の出現 ブドウ球菌のペニシリナーゼ生産性獲得による耐性化 ロンドンの病院内で分離されたペニシリン耐性ブドウ球菌 1946年 15% 1947年 40% 1948年 60%

半合成ペニシリンの開発 ペニシリナーゼ 抵抗性 メチシリン(1962) 広域 経口 化学修飾 アンピシリン(1962) 6-アミノペニシラン酸 (6-APA) 広域 経口 アモキシシリン(1970)

セフェム系抗生物質の発見 b-ラクタム セファロスポリンC(1955) セファレキシン Acremonium chrysogenum (当時Cephalosporium acremonium) ベンジルペニシリンより低毒性 ペニシリナーゼ抵抗性 b-ラクタム ペニシリンG(ベンジルペニシリン) 広域 経口 ペニシリナーゼ 抵抗性 セファレキシン

第1世代セフェム セファゾリン 第2世代セフェム セフロキシム セフォチアム 第3世代セフェム セフォタキシム セファロスポリナーゼ 抵抗性強化 セフォチアム 阻害活性強化 外膜透過性改善 第3世代セフェム 抗菌力強化 抗菌スペクトル拡大 抗ブドウ球菌活性低下 セフォタキシム

(第4世代)セフェムの開発 抗緑膿菌活性,ベタイン構造,注射薬 セフピロム セフォゾプラン

経口セフェムの開発 セフォタキシム(静注) セフジニル(経口) セフカペン ピボキシル (経口)

b-ラクタム系抗菌薬の標的分子 ペプチドグリカントランスペプチダーゼ b-ラクタム

b-ラクタマーゼ阻害薬の発見 b-ラクタマーゼ アモキシシリン クラブラン酸 Streptomyces clavuligerus

カルバペネム系抗生物質の発見 チエナマイシン(1976) イミペネム シラスタチン メロペネム Streptomyces cattleya 強力な抗菌活性 広い抗菌スペクトル 腎デヒドロペプチダーゼ I → 分解物の腎毒性 イミペネム シラスタチン メロペネム デヒドロペプチダーゼ I阻害薬

抗結核薬の開発 イソニアジド(1952) リファンピシン(1956) リファマイシンB を化学変換 ミコール酸生合成阻害 Nocardia mediterranei

キノロン系抗菌薬の開発 ナリジクス酸(1962) ノルフロキサシン(1978) レボロフロキサシン(1987) 抗グラム陰性菌 ノルフロキサシン(1978) レボロフロキサシン(1987) グラム陰性菌,グラム陽性菌に対して強力な抗菌作用 DNAジャイレース阻害 副作用は少ない

抗MRSA薬の開発 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 多剤耐性菌 バンコマイシン(1955) Streptomyces orientalis MRSAを含むグラム陽性菌に有効 副作用強い:腎毒性

VRE(Vancomycin-resistant enterococci)の出現 アボパルシン Streptomyces candidus 家畜用 バンコマイシン

抗ウイルス薬の開発 DNA合成阻害 アシクロビル(1976) ガンシクロビル(1982) ACV-MP GCV-MP ACV-TP 単純ヘルペスウイルス チミジンキナーゼ ヒトサイトメガロウイルス ホスホトランスフェラーゼ ACV-MP GCV-MP ACV-TP GCV-TP DNA合成阻害

抗HIV薬の開発 ジドブジン(アジドチミジン)(1964) サキナビル(1990) 当初抗がん剤として開発 ↓ HIVプロテアーゼ阻害薬 逆転写酵素阻害 HIVプロテアーゼ阻害薬  逆転写酵素阻害薬と併用 エイズ治療(1985)

抗インフルエンザウイルス薬の開発 オセルタミビル(1996) ザナミビル(1993) 経口薬 吸入薬 ノイラミニダーゼ阻害薬  経口薬 ザナミビル(1993)  吸入薬 ノイラミニダーゼ阻害薬  ウイルスの感染細胞からの放出過程を阻害

抗肝炎ウイルス薬の開発 エンテカビル(1997) リバビリン(1970) B型肝炎ウイルス C型肝炎ウイルス DNAポリメラーゼ阻害  RNAポリメラーゼ阻害 テラプレビル(2005)  C型肝炎ウイルス プロテアーゼ阻害