「熊本県糖尿病性腎症重症化予防プログラム」 の推進について ～腎専門医の立場から～ 「熊本県糖尿病性腎症重症化予防プログラム」 の推進について　 ～腎専門医の立場から～ 日置町クリニック 井上　武明

慢性透析患者数（1968-2017）と有病率（人口100万対比，1983-2017）の推移 　慢性透析患者数（1968-2017）と有病率（人口100万対比，1983-2017）の推移 334,505人 わが国の慢性透析療法の現況 　　（2017年12月31日現在）

　 　導入患者　原疾患割合の推移，1983-2017 16,247人 2022年度 15,000人 1990年代以降、我が国の糖尿病患者数は増加の一途をたどり、この20年間で3倍に増加した。2010年以降、糖尿病の罹病期間が長期化することにより糖尿病の合併症の重症化が大きな課題になってきた。具体的には糖尿病性腎症が人工透析の新規導入の原因疾患のトップになったことから、厚生労働省は政策展開の軸を糖尿病とその合併症の重症化防止に大きく切り替えた。2012年に国が策定した「健康日本21（第二次）」には、医療政策上優先的に取り組むべき課題の1つに「糖尿病性腎症による年間新規透析導入患者数の減少」が明記され、具体的目標数値として2010年度 16,247人から2022年度 15,000人への減少が挙げられている。 2016年には、国により「糖尿病性腎症重症化予防プログラム」が策定され、都道府県・市町村における医療・保険者連携を基盤とした、新規透析導入患者の減少を目指す取り組みが本格的にスタートした。 わが国の慢性透析療法の現況 　　（2017年12月31日現在）

2型糖尿病性腎症の臨床経過 GFR 発症 腎機能 尿アルブミン／Ｃｒ比 透析 100 GFR(mL/分/1.73m2) 50 第4期 第1期 第2期 第3期 第5期 腎症前期 前期腎症期 透析療法期 発症 顕性腎症期 腎不全期 腎機能 尿アルブミン／Ｃｒ比 透析 GFR 100 GFR(mL/分/1.73m2) 50 顕性アルブミン尿　A3 蛋白尿 300mg/gCr 微量アルブミン尿　A2 30mg/gCr 5 10 15 20 25 正常　A1 糖尿病歴(年) (槇野博史．糖尿病性腎症-発症・進展機序と治療．　東京：診断と治療社，1999：192． より引用，改変) CKD診療ガイド2012　p.32　図19

2年間のeGFR低下率と透析導入リスク JAMA. 2014 June 25; 311(24): 2518–2531

1型糖尿病における腎症の累積頻度 (%) 累積頻度 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 (年) 糖尿病罹病期間 60 微量アルブミン尿 50 累積頻度 40 持続性蛋白尿 30 末期腎不全 20 10 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 (年) 糖尿病罹病期間 Krolewski AS et al. Epidemiology of late complications of diabetes. In:Joslin’s Diabetes Mellitus p795-808, 2005

糖尿病性腎症発症の危険因子 高血糖 高血圧症 脂質異常症 肥満 喫煙習慣 加齢 糖尿病性腎症の家族歴

糖尿病性腎症治療の基本 ① 血糖の管理（HbA1c 7.0%未満） ② 血圧の管理 ③ レニン-アンギオテンシン系(RA系)の抑制 ②　血圧の管理 （収縮期130mmHg未満かつ拡張期80mmHg未満） ③　レニン-アンギオテンシン系(RA系)の抑制 ④　脂質異常症の管理 （LDL 120、中性脂肪 150mg/dl未満、HDL 40mg/dl以上） ⑤　食事療法（塩分、蛋白質の制限） ⑥　禁煙などの生活習慣の改善

糖尿病性腎症治療の基本 ① 血糖の管理（HbA1c 7.0%未満） ② 血圧の管理 ③ レニン-アンギオテンシン系(RA系)の抑制 ②　血圧の管理 （収縮期130mmHg未満かつ拡張期80mmHg未満） ③　レニン-アンギオテンシン系(RA系)の抑制 ④　脂質異常症の管理 （LDL 120、中性脂肪 150mg/dl未満、HDL 40mg/dl以上） ⑤　食事療法（塩分、蛋白質の制限） ⑥　禁煙などの生活習慣の改善

糖尿病性腎症に対する海外の主要エビデンス 高血糖の是正 正常アルブミン尿 DCCT DCCT-EDIC UKPDS 微量アルブミン尿 DCCT UKPDS 顕性腎症（持続性蛋白尿） losartan(RENAAL) 末期腎不全（透析・腎移植）

RENAAL （2型糖尿病） 顕性腎症→ 末期腎不全 Brenner B M. et al. N Engl J Med 345:861, 2001

糖尿病性腎症に対する海外の主要エビデンス 高血糖の是正 糸球体高血圧の是正 正常アルブミン尿 DCCT DCCT-EDIC UKPDS trandolapril(BENEDICT) 微量アルブミン尿 irbesartan(IRMA2) valsartan(MARVAL) termisartan(DETAIL) DCCT UKPDS 顕性腎症（持続性蛋白尿） captopril(Lewisら) losartan(RENAAL) irbesartan(IDNT) 末期腎不全（透析・腎移植） RA系の抑制

AII RAA系抑制薬の降圧機序 ACE AT AT 血管拡張 PG, NO Ang1-7 細胞増殖抑制 利尿 AI キニン アンジオテンシン 変換酵素阻害薬 ACE アンジオテンシンII 受容体拮抗薬 （キニナーゼ） AII 不活性物質 （−） AT AT 1 2 血管収縮 血管拡張 ナトリウム保持 細胞増殖抑制 交感神経系の亢進 細胞増殖 コラーゲン産生 アルドステロン アルドステロン拮抗薬 レニン分泌抑制

AII RAA系抑制薬の降圧機序 ACE AT AT 血管拡張 PG, NO Ang1-7 細胞増殖抑制 利尿 AI キニン アンジオテンシン 変換酵素阻害薬 ACE アンジオテンシンII 受容体拮抗薬 （キニナーゼ） AII 不活性物質 （−） AT AT 1 2 血管収縮 血管拡張 ナトリウム保持 細胞増殖抑制 交感神経系の亢進 細胞増殖 コラーゲン産生 アルドステロン アルドステロン拮抗薬 レニン分泌抑制

輸入、輸出細動脈と糸球体内毛細血管 輸出細動脈 輸入細動脈

糖尿病による糸球体内圧の上昇 糸球体 輸入細動脈 輸出細動脈 高血糖、高インスリン血症/インスリン抵抗性？ RA系抑制薬 NO (nitric oxide) COX2-derived prostanoids Angiotensin II PKC-β, ET-1 RA系抑制薬 RA系抑制薬導入以前は、年間当たりのGFR低下量は10～20ml/min/yearとかなりの減少量であったが、ARBの導入により2～10ml/min/year と改善している。しかし、GFRの低下量はゼロになったわけではなく、依然として年平均で6ml/min/yearのeGFRの低下がある。

糖尿病による糸球体内圧の上昇 糸球体 輸入細動脈 輸出細動脈 高血糖、高インスリン血症/インスリン抵抗性？ RA系抑制薬 NO (nitric oxide) COX2-derived prostanoids Angiotensin II PKC-β, ET-1 RA系抑制薬 RA系抑制薬導入以前： 　10～20ml/min/year ARBの導入後： 　2～10ml/min/year

腎尿細管におけるグルコース再吸収機構

傍糸球体装置

糖尿病による糸球体内圧の上昇 糸球体 輸入細動脈 輸出細動脈 高血糖、高インスリン血症/インスリン抵抗性？ SGLT2阻害薬 RA系抑制薬 TGF Angiotensin II RA系抑制薬導入以前： 　10～20ml/min/year ARBの導入後： 　2～10ml/min/year

糖尿病による糸球体内圧の上昇 糸球体 輸入細動脈 輸出細動脈 高血糖、高インスリン血症/インスリン抵抗性？ SGLT2阻害薬 RA系抑制薬 TGF Angiotensin II RA系抑制薬 カナグリフロジンの投与 により%ΔeGFR 2 year 40% の患者がプラセボ投与群に 比較して半減した RA系抑制薬導入以前： 　10～20ml/min/year ARBの導入後： 　2～10ml/min/year

CKD ステージによる食事療法基準 慢性腎臓病に対する食事療法基準2014 年版一部改変 注） エネルギーや栄養素は，適正な量を設定するために，合併する疾患（糖尿病，肥満など）のガイドラインなどを参照 　　して病態に応じて調整する．性別，年齢，身体活動度などにより異なる． 注）体重は基本的に標準体重（BMI＝22）を用いる． 慢性腎臓病に対する食事療法基準2014 年版一部改変

糖尿病性腎症の進行に対する長期蛋白制限の効果の検討 low-protein diet (0.8 g/kg/day) normal-protein diet (1.2 g/kg/day) Diabetologia (2009) 52:2037–2045

1日蛋白摂取量 Diabetologia (2009) 52:2037–2045

血清Crが2倍になるまでの期間 Diabetologia (2009) 52:2037–2045

蛋白質摂取量とGFRの変化との関係 Diabetologia (2009) 52:2037–2045

血清Crの倍化に関連する因子 Diabetologia (2009) 52:2037–2045

CKD ステージによる食事療法基準 慢性腎臓病に対する食事療法基準2014 年版一部改変 注） エネルギーや栄養素は，適正な量を設定するために，合併する疾患（糖尿病，肥満など）のガイドラインなどを参照 　　して病態に応じて調整する．性別，年齢，身体活動度などにより異なる． 注）体重は基本的に標準体重（BMI＝22）を用いる． 慢性腎臓病に対する食事療法基準2014 年版一部改変

PEW（Protein-energy wasting）の診断基準 （文献8）より引用） 慢性腎臓病に対する食事療法基準2014 年版

糖尿病性腎症（DN）とDKD 　DNは，もともと糖尿病性糸球体硬化症という組織学的特徴を有する腎疾患に対する病名であった．しかし2型糖尿病患者の増加に伴い，腎症を疑うすべての症例に腎生検を施行することが困難になるにつれ，典型的な臨床経過と症候（糖尿病歴，微量アルブミン尿～顕性アルブミン尿を経てGFR低下，高度血尿（－），糖尿病網膜症・糖尿病神経障害の合併など）を伴い，臨床的にほかの腎疾患が強く疑われない場合にDNと診断されるようになった．これまでDNの患者数は増加の一途をたどり，1998年以降はわが国の維持透析導入の原因疾患の第1位を占めている． 　一方，以前からDNの典型的な経過と異なり，顕性アルブミン尿を伴わないままGFRが低下する患者の存在が認識されており，early declinerなどと呼ばれていた1．しかし，近年になって2型糖尿病患者においてこの非典型例が看過できない数を占めることが明らかになり，日本人2型糖尿病患者3,297 人を対象とした検討において，eGFR＜60の患者506人中262人（51.8％）が正常アルブミン尿だったことが示された2．また米国においても，1988～2014年の26年間で2型糖尿病患者におけるアルブミン尿の有病率は有意に減少したが，eGFR＜60の患者割合は有意に増加していた3．この変化を反映し，欧米ではこれまで使用してきたdiabetic nephropathy（DN）に代わり，非典型的な糖尿病関連腎疾患を含む概念であるdiabetic kidney disease（DKD）という病名が使用されるようになった．顕性アルブミン尿を伴わない糖尿病患者におけるGFRの低下には，加齢や高血圧を背景とした動脈硬化や脂質異常症の関与が推定されていることから，DKDは典型的なDNを含む，糖尿病の病態が関与するCKD全般を包括した概念といえる．またさらに大きな概念として、糖尿病患者がIgA腎症やPKDなどの糖尿病と直接関連しない腎疾患を合併した場合を含む，CKD with diabetes（糖尿病合併CKD）も使用されている．これらの疾患概念を図1に示す． 　日本においてもこの国際的な潮流に合わせてDKDという病名を使用することが求められており，日本腎臓学会と日本糖尿病学会の両理事会においてDKDに糖尿病性腎臓病という日本語名を当てることとした4．2017年10月22日，日本腎臓学会と日本糖尿病学会の両理事長によって“STOP‒DKD宣言”に調印がなされ，今後，日本におけるDKDの実態調査と病態解明，そして治療法開発に両学会が協力して取り組むこととなった．本ガイドラインはこのSTOP‒DKD宣言の採択後，日本腎臓学会から出版される初めての関連書籍であることから，まだ十分定着しているとはいいがたいDKD（糖尿病性腎臓病）という病名を，その普及・啓発の意味を込めて積極的に採用した．ただしエビデンスの対象や推奨の適用がDKDとは異なる場合，DNもしくは糖尿病合併CKDという病名も区別して使用しており，ガイドラインを活用する際にはご注意いただきたい．