Diabetes and Endocrine Department, Journal Club Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes G, Mehlsen J, Nieminen MS, O'Brien ET, Ostergren J; ASCOT Investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure. Eur Heart J. 2008 Feb;29(4):499-508. Epub 2008 Jan 5. 糖尿病治療薬の2006年度上半期,2007年度下半期比較　 亀田クリニック糖尿病内分泌内科 2008年７月10日　8:20-8:50 B棟８階　カンファレンス室 亀田メディカルセンター　糖尿病内分泌内科 Diabetes and Endocrine Department, Kameda Medical Center 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

The Lancet Early Online Publication, 4 September 2005 DOI:10 The Lancet Early Online Publication, 4 September 2005 DOI:10.1016/S0140-6736(05)67185-1

PROBE: open treatment and blinded endpoint evaluation 1998-2000年 予定より早く終了 (2004年12月) 予定より2年早く終了 (2003年) PROBE: open treatment and blinded endpoint evaluation ITT: intention to treat

At the end of the ASCOT trial, only 32. 2% of the diabetic and 60 At the end of the ASCOT trial, only 32.2% of the diabetic and 60.0% of the non-diabetic population were properly controlled in BP.

-30%

Races?

Role of blood pressure, etc.??? The Lancet Early Online Publication, 4 September 2005 DOI:10.1016/S0140-6736(05)67186-3 Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, Sever PS, Beevers DG, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Östergren J, Pocock S

The Lancet Early Online Publication, 4 September 2005 DOI:10 The Lancet Early Online Publication, 4 September 2005 DOI:10.1016/S0140-6736(05)67186-3 Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B, Sever PS, Beevers DG, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Östergren J, Pocock S

The Lancet Early Online Publication, 4 September 2005 DOI:10.1016/S0140-6736(05)67147-4 Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs Jan A Staessen and Willem H Birkenhäger

Key Messages The ASCOT results endorse the European guidelines for the treatment of hypertension, which leave the choice of drug class for antihypertensive treatment to the doctor. ASCOT also supports the use of newer drugs, especially in patients with complicated hypertension, associated risk factors, or metabolic disturbances. In keeping with ALLHAT and several other trials, ASCOT confirmed that a treatment strategy with only b-blockers, diuretics, or both increased the risk of new-onset diabetes mellitus by about 40% and had other unfavourable metabolic side-effects.

Background and Aim To determine the cardiovascular benefits in those originally assigned atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—2.2 years after closure of the lipid-lowering arm of the trial (ASCOT-LLA).

Methods The Blood Pressure Lowering Arm of the ASCOT trial (ASCOT-BPLA) compared two different antihypertensive treatment strategies on cardiovascular outcomes. ASCOT-LLA was a double-blind placebo-controlled trial of atorvastatin in those enrolled into ASCOT-BPLA with total cholesterol concentrations at baseline of ~6.5 mmol/L. A total of 19,342 hypertensive patients were enrolled in ASCOT-BPLA and 10,305 were further assigned either atorvastatin, 10 mg, or placebo. ASCOT-LLA was stopped prematurely after a median 3.3 years follow-up because of substantial cardiovascular benefits in those assigned atorvastatin. Trial physicians were invited to offer atorvastatin to all ASCOT-LLA patients until the end of ASCOT-BPLA. The primary outcome of ASCOT-LLA was combined fatal coronary heart disease (CHD) or non-fatal myocardial infarction. Secondaryoutcomes included all coronary events, allcardiovascular events and procedures, fatal andnon-fatal stroke, cardiovascular mortality, all causemortality, development of chronic stable angina, heart failure, and peripheral arterial disease.

Results By the end of ASCOT-LLA, there was a 36% relative risk reduction in primary events (n . 254) in favour of atorvastatin [hazard ratio (HR) 0.64, 95% CI: 0.50–0.83, P . 0.0005]. At the end of ASCOT-BPLA, 2.2 years later, despite extensive crossovers from and to statin usage, the relative risk reduction in primary events (n =412)among those originally assigned atorvastatin remained at 36% (HR=0.64, 95% CI: 0.53–0.78, P < 0.0001). For almost all other endpoints, risk reductions also remained essentially unchanged and in the case of all cause mortality, the risk reduction of 15%nowachieved borderline statistical significance (P < 0.02).

Conclusion Carry-over benefits from those originally assigned atorvastatin but no longer taking the drug may account for unchanged relative risk reductions in most cardiovascular endpoints observed 2 years after ASCOT-LLA closed.

糖尿病診療の現状と課題

1050 880 680 820 DM 740 690 糖尿病患者数（厚生労働省発表） 予備軍 《1870万》 +170 +200 +80 （万人） 《1870万》 予備軍 HbA1C 5.6-6.0 HbA1C 5.5-6.0 《1620万》 1050 《1370万》 880 680 +170 +200 820 DM 740 690 +80 HbA1C≧6.1 +50 1997 2002 2006

IDF（国際糖尿病連合：現在約150カ国が加盟）が、 「糖尿病の全世界的脅威を認知する決議」 を申請 糖尿病が全世界的に脅威となっている 10秒に1人が糖尿病で死亡 IDF（国際糖尿病連合：現在約150カ国が加盟）が、 　　「糖尿病の全世界的脅威を認知する決議」　を申請 国連が採択 ※これまで国連公認の日は、 　「世界エイズデー」のみ world diabetes day 14 November 世界糖尿病デー公式ホームページより

糖尿病とはどんな病気か？ 血糖が慢性的に上昇する病気です 放置すると合併症が進行します （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

日本人糖尿病の平均死亡時年齢と 日本人一般の平均寿命の比較 （歳） （歳） 《男性》 《女性》 90 90 84.6 平均寿命（日本人一般） 平均死亡時年齢（糖尿病） 平均寿命（日本人一般） 平均死亡時年齢（糖尿病） 81.9 78.8 80 77.6 80 13.0年 75.9 73.4 13.5年 9.6年 9.4年 13.9年 70 70 10.3年 71.6 68 68.4 66.5 64.9 63.1 60 60 一般 一般 糖尿病 糖尿病 1971～ 1980年 50 1981～ 1990年 1991～ 2000年 1971～ 1980年 50 1981～ 1990年 1991～ 2000年 アンケート調査方式で、全国２８２施設から18,385名が集計され、1991～2000年の 10年間における日本人糖尿病患者の死因を分析した 堀田 饒 ほか．糖尿病 2007;50(1):47-61より作図

糖尿病は健康寿命を15年短縮させる 14.6 14.2 15.1 心筋梗塞発症率の比較 男性 女性 糖尿病（＋） 糖尿病（－） 糖尿病（＋） （1,000人･年） 30 男性 女性 25 糖尿病（＋） 糖尿病（－） 糖尿病（＋） 糖尿病（－） 20 15 10 では実際、糖尿病はどれくらい健康寿命を短縮させているのでしょうか。 こちらは、河盛先生が留学され、現在も教授を務めておられるカナダのトロント大学が報告した成績です。実に、糖尿病は15年も健康寿命を短縮させているという報告です。 心筋梗塞の発症率では、男女とも「糖尿病なし」群に比して「糖尿病あり」群ではどの年齢層においても高く、その平均発症年齢の差をみてみると、男女いずれも約15年の開きがありました。 つまり、糖尿病患者では健康な人と比べて「健康でない期間」の到来が15年も早いのです。 5 年齢 20 -30 31 -40 41 -45 46 -50 51 -55 56 -60 61 -65 66 -70 71 -75 76 -80 81 -85 20 -30 31 -40 41 -45 46 -50 51 -55 56 -60 61 -65 66 -70 71 -75 76 -80 81 -85 男性 女性 心筋梗塞 / 総死亡 14.6 14.2 心筋梗塞 / 脳卒中 / 総死亡 15.1 糖尿病あり、なし間の 発症平均年齢の差 カナダ・オンタリオ州の20歳以上の住民について、1994年から2000年の間における 心血管イベント発症状況を、糖尿病の有（n=379,003）無（n=9,018,082）別に調査した。 Booth GL. et al.: Lancet,368,29,2006.

Evidence Based Facts for Type 2 Diabetes United Kingdom Prospective Diabetes Study　　 1977 - 1997 Oxford

UKPDS 33 3041 人 従来療法 強化療法 食事療法 インスリン n = 896 n = 619 n = 615 n = 911 in 15 施設 従来療法 強化療法 食事療法 クロルプロパミド グリベンクラミド インスリン n = 896 n = 619 n = 615 n = 911 6 7 8 9 2 4 10 年 グリベンクラミド クロルプロパミド 従来療法 インスリン HbA1C　(%) Lancet 352: 837-853, 1998，Lancet 352: 854-865, 1998

大血管障害の抑制には不十分（UKPDS） SU薬を中心にした血糖コントロールでは 大血管障害の抑制には不十分（UKPDS） （%） 細小血管 合併症の 進展 20 全死亡 心筋梗塞 脳卒中 10 リスク低下率 11 （49～-19） p=0.52 -6 （10～-20） p=0.44 -10 -16 （0～-29） p=0.052 -20 -25 （-7～-40） p=0.0099 -30 （95%CI） UKPDS Group：Lancet,352,837,1998.

HbA1c値とインスリン値の推移 United Kingdom Prospective Diabetes Study （UKPDS） 9.0 8.0 7.0 6.0 （%） 2 4 6 8 10 12 （年） 40 30 -10 （pmol/L） 20 従来療法群 強化療法群 中央値の変化量 中央値 HbA1C 血中インスリン値 ～ 強化療法群は従来療法群に比べてHbA1Cを約0.9%と有意に低下させたにもかかわらず、両群間で心血管イベントの発症予防効果に有意差を認めませんでした。 その原因のひとつに、強化療法群では血中インスリン値が試験開始時に比べて上昇したことが考えられます。 実地診療実態下の2型糖尿病患者を対象に、食事療法を主としてFPG＜270mg/dLを目標とする従来療法群1,138例と、SU薬を主としてFPG＜108mg/dLを目標とする強化療法群3,071例に無作為に割 り付け、平均10年間観察した。 UKPDS Group：Lancet,352,837,1998.

UKPDS35における 心筋梗塞と細小血管障害の発生頻度 ■ 心筋梗塞 ● 細小血管障害 （/1000人・年） 80 60 40 20 5 ■　心筋梗塞 ●　細小血管障害 60 ● こちらはUKPDS35の成績です。 細小血管障害はHbA1c低下にともなって発生頻度も低下することがわかりますが、大血管障害である心筋梗塞は比較的HbA1cが低値であっても発生しています。 糖尿病と診断される前の段階から大血管障害のリスクは高まっているのではないでしょうか。 糖尿病の治療目的は「細小血管障害や大血管障害の発症を抑制する」ことにあり、そのためにHbA1cが比較的低い患者さんでも常に血糖値をチェックし、より厳格な血糖コントロールが求められているわけです。 40 ● ■ ■ ■ ■ ● 20 ■ ■ ● ● 平均HbA1C値（10年） ● 5 6 7 8 9 10 11 （%） UKPDS35 : BMJ,321,405,2000.

UKPDS Trial Design (Overweight) Group Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes UKPDS Trial Design (Overweight) Group Slide 21. UKPDS: Randomisation of Overweight Patients in Metformin Study. 4209 (82%) 2505 Non-overweight BMI 25-30 46% BMI > 30 54% 1704 This flow chart illustrates the randomisation of overweight patients in UKPDS. Patients entering the overweight group were defined as those with 120% or more of their ideal body weight after the 3 months dietary run-in period. A total of 1704 patients fell into the overweight category. By BMI standards approximately half of patients were overweight (25-29.99) and the rest were obese (BMI >30). Of these 1704 patients, 411 patients were assigned to a conventional treatment policy, 951 patients to either a sulphonylurea or insulin and finally 342 patients to metformin. Metformin was initiated at 850 mg /day and increased every 2 to 4 weeks until FPG <6 mmol/L or a maximum dose of 2550 mg / day (850 mg tid) was achieved. If marked hyperglycaemia (> 15 mmol/L) or symptoms developed, physicians were instructed to proceed to combination therapy or to switch to insulin therapy (as for other oral therapies) in the final instance. Conventional policy n = 411 Intensive policy n = 1293 Insulin or Sulphonylurea n = 951 Metformin n = 342 UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865.

UKPDS: Global Clinical Outcomes Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Slide 26. UKPDS: Any Diabetes Related Endpoint in Metformin Study. Kaplan Meier Survival Plot. Overweight patients Conventional Diet 60 Any diabetes-related endpoint Insulin or Sulphonylureas 40 Met v Diet p=0.0023 Metformin The impact of therapy on clinical outcome measurements, in this case the 21 diabetes related complications, is reported in this slide. The 'survival' curves for each therapy represent the time to occurrence of each complication and are expressed as the cumulative damage over 16 years. For example, approximately 15% of diet treated patients have at least one complication at six years, and this figure increases to 60% of patients after 16 years of follow-up. Patients assigned to intensive blood glucose control with metformin had a significant 32% lower risk of developing any diabetes-related endpoint than patients assigned to conventional treatment (p=0.0023). The metformin group also had significantly greater risk reduction than the group assigned to intensive therapy with a sulphonylurea or insulin (p=0.0034). The outcome benefits with metformin became apparent after about 6 years of treatment, where the three curves diverged. This shows that long-term treatment with metformin is required to maximise the benefits in terms of reducing morbidity or mortality. Proportion of patients with events Met v Sus or Insulin p=0.0034 20 3 6 9 12 16 Time from randomisation (years)

Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Any Diabetes Related Complication Slide 27. UKPDS: Any Diabetes Related Endpoint in Metformin Study Expressed as Events Per 1000 Patient Years. Events per 1000 patient years Brain Eyes Eyes Heart Kidneys This slide examines the same data as in the previous slide but expresses clinical outcome in terms of event rates. The combined incidence of diabetes-related events, affecting various organs was similar in patients treated intensively with sulphonylureas or insulin, or conservatively with a diet-based policy at over 40 complication events per 1000 patient years. In contrast, long-term treatment with metformin significantly reduced the event rate by 32% to 29.8 events / 1000 patient years (p=0.0023 versus diet). Diet Sus / Ins Metformin 43.3 40.1 29.8 p=0.0034 p=0.0023 Nerves Lower limbs  32% Reduction

メトホルミンが生命予後に及ぼす影響 （UKPDS34） events/1,000pts/yrs 相対リスク 検定 （p） エンドポイント Met 強化療法 糖尿病関連 イベント 29.8 40.1 0.0034 糖尿病関連死 7.5 10.3 0.11 全死亡率 13.5 18.9 0.021 SU ＋Met SU alone vs SU alone 糖尿病関連死 16.8 6.6 1.96 0.039 全死亡率 30.3 19.1 1.60 0.041 致死的心筋梗塞 11.0 6.2 1.79 0.14 非致死的心筋梗塞 9.4 15.0 0.62 0.15 突然死 1.9 1.2 1.61 0.60 心不全 5.9 3.7 1.59 0.38 狭心症 7.4 11.5 0.64 0.24 致死的脳卒中 3.2 0.6 5.25 0.09 非致死的脳卒中 6.6 7.6 0.88 0.76 下肢切断 1.3 0.6 2.12 0.53 癌死 9.0 3.7 2.47 0.056 UKPDS34では、メトホルミン使用例についての解析がなされています。 メトホルミン単独使用群と強化療法群を比較すると、メトホルミン単独群において全死亡率が有意に低い結果でした。 しかし、メトホルミンとSU薬の併用群とSU薬単独群を比較すると、先ほどとは逆にメトホルミンを併用している群で糖尿病関連死や全死亡率が有意に高値でした。 このことから、UKPDSにおけるメトホルミンの生命予後改善作用については相反する結果が示されていることがわかります。 UK Prospective Diabetes Study Group : Lancet,352,854,1998.

糖尿病治療の目的の変遷と主要な大規模試験 1970 UGDP 1993 DCCT インスリンやSU薬による厳格な血糖コントロールにより、細小血管障害の発症リスク軽減 1995 Kumamoto Study 1998 UKPDS 33 UKPDS 34 Finnish Study 細小血管障害のみならず、糖尿病患者では 大血管障害発症のリスクが高い 1999 DECODE Study Funagata Study 2000 UKPDS 35 インスリンやSU薬で血糖を厳格にコントロールしても、大血管障害の発症は、十分に抑制できない 2002 STOP-NIDDM 2004 MeRIA7 2005 DPP PROactive チアゾリジン薬により長期に良好な血糖コントロールが達成でき、さらに心血管イベント発症や動脈硬化の進展が抑制できる 2006 CHICAGO ADOPT 2007 PRACTICAL

PROactive 試験 ＋ ＋ アクトス（2,605例） プラセボ（2,633例） 目　的 心血管疾患合併のハイリスク2型糖尿病症例における アクトスの心血管イベント発症抑制効果を検討する ＋ アクトス（2,605例） 経口糖尿病薬で糖尿病治療を おこない、なおかつ ○答えは、PROactive試験が導いています。 ○PROactive試験は、ハイリスク2型糖尿病症例におけるアクトスの心血管イベント発症抑制効果を検討した大規模無作為化二重盲検比較試験です。 ○この試験では、スタチンやRA系薬剤、抗血小板薬など、心血管イベント発症抑制のエビデンスを有する薬剤を使用しているうえに、アクトスで糖尿病治療をするか、それ以外の糖尿病薬で糖尿病治療をするかで比較検討したものです。 ○両群とも同じ目標値に向かって積極的な治療が行われ、あらゆる薬剤の使用が可能であったこの試験は、日常診療を非常によく反映したスタディであるといえます。 スタチン RA系抑制薬 抗血小板薬　など 両群とも HbA1C<6.5%、血圧<140/85mmHg、 TC<185mg/dL、TG<150mg/dL、 HDL-C>46mg/dLを目標に あらゆる薬剤の使用が可能 心血管イベント発症抑制の エビデンスを有する 薬剤を使用 （Best Possible Treatment） ＋ プラセボ（2,633例）

対象：大血管障害の既往を有する2型糖尿病患者 PROactive アクトスの心血管イベント発症抑制作用 対象：大血管障害の既往を有する2型糖尿病患者 心筋梗塞既往例 サブグループ解析 （2,445例） 脳卒中既往例 サブグループ解析 （984例） 全例解析 （5,238例） 総死亡・心筋梗塞・ 脳卒中の再発抑制 心筋梗塞 再発抑制 ACS 発症抑制 脳卒中再発抑制 -16% -10 -28% p=0.027 -20 -37% -47% -30 p=0.045 -40 p=0.035 Dormandy JA. et al.:Lancet,366,1279,2005. Erdmann. E. et al.： JACC. 49, 1772, 2007. Wilcox R. et al.:Stroke 38,865,2007 -50 p=0.008 （％）

無作為化から急性冠症候群（ACS）が最初に起こるまでの期間 （%） 6 イベント数　 54/1,215 35/1,230 3年時評価　 4.4% 2.8% プラセボ ピオグリタゾン　 5 37％ 減少 4 （p=0.035） 3 急性冠症候群において、3年時の累積イベント発症率はプラセボ群4.4%、アクトス群2.8%でした。 また、アクトス群はプラセボ群に比べて、3年間のこれらイベント発症リスクを37%も有意に減少させました（p=0.035）。 参考）急性冠症候群の定義 PROactiveでは急性冠症候群を『安静時に虚血性の不快感エピソードが1回以上みられた結果、入院治療を受けたものと定義され、心電図異常および/または心筋梗塞に達しない程度の心血清マーカー上昇を特徴とする』と定義しています。 2 0.035 0.41, 0.97 0.63 ピオグリタゾン 　vs プラセボ p値 95%信頼区間 ハザード比 1 症例数 2,445 2,397 2,351 2,308 2,265 2,222 406 （139） 6 12 18 24 30 36　 （ヵ月）　　 無作為化から急性冠症候群（ACS）が最初に起こるまでの期間　 Erdmann. E. et al.： JACC. 49, 1772, 2007.

Carotid intima-media tHICkness in Atherosclerosis using pioGlitazOne CHICAGO Study Carotid intima-media tHICkness in Atherosclerosis using pioGlitazOne 米国における動脈硬化進展抑制効能追加を目指した 第Ⅲ相二重盲検比較試験 心血管疾患を伴わない2型糖尿病患者（45～85歳）に おけるアクトスの動脈硬化進展抑制作用を、 グリメピリドを対照に頸動脈内膜中膜複合体肥厚度（IMT：Carotid Intima-Media Thickness）によって 検討した試験

主要評価項目 ~72週時のFar Wall CIMT値の変化量~ グリメピリド アクトス （ｍｍ） 0.020 ベースラインからの変化量 0.015 0.012 0.010 0.005 -0.000 -0.001* -0.005 -0.010 ⊿グリメピリド-0.013（-0.024､-0.002） *P-Value=0.017 （VS グリメピリド） Mazzone T. et al.：JAMA, 296, 2572 – 2581, 2006.

メタ解析によるアクトスのイベントに及ぼす影響 （%） 総死亡、心筋梗塞、脳卒中 10 8 6 4 2 累積イベント発症率 対照群 ピオグリタゾン群 ハザード比 95%信頼区間 p値 ピオグリタゾン 　vs 対照群 0.82 0.72,0.94 0.005 （週） 20 40 60 80 100 120 140 症例数 対照群 アクトス群 7,836 8,554 6,470 6,556 5,509 5,370 4,133 4,026 3,735 3,679 3,534 3,505 2,826 2,810 2,143 2,146 19の臨床試験から16,390例を対象にピオグリタゾン群と対照群（プラセボ、SU薬、BG薬、インスリン）における、 イベントの発症率をメタ解析した。 Lincoff AM., Nissen SE. et al.:JAMA,298,1180,2007.

ビグアナイド薬とチアゾリジン薬 ビグアナイド薬 チアゾリジン薬 インスリン抵抗性改善効果 標的臓器 血糖降下作用 肥満に対する作用 動脈硬化症のリスクファクター改善効果 脂質、血圧、炎症反応 アディポネクチン上昇 動脈硬化症のイベント改善 EBM 動物実験 糖尿病発症抑制・膵β細胞保護 インスリン抵抗性改善効果 標的臓器 血糖降下作用 肥満に対する作用 動脈硬化症のリスクファクター改善効果 脂質、血圧、炎症反応 アディポネクチン上昇 動脈硬化症のイベント改善 EBM 動物実験 糖尿病発症抑制・膵β細胞保護 肝臓＞骨格筋 （＋） 促進しない （－） （＋）UKPDS （＋）DPP（-31%） 骨格筋、肝臓 （　　） 促進することあり （　　）PROactive （＋）DPP（-78%） The Experiment & Therapy 2004,674,33

メトホルミンおよびチアゾリジンの単独もしくは 併用投与時の血糖値推移と血糖降下機序の違い -5 -10 -15 -20 -25 p=0.04 NS p=0.001 Met Tro （%） 肝糖産生の変化度 末梢糖利用率の変化度 125 100 75 50 25 p=0.006 p=0.03 （mg/dL） 300 Metformin （2g/day、n=15） 空腹時血糖値 p＜0.001 250 p=0.01 食事療法またはSU剤にて十分な血糖コントロールが得られない2型糖尿病患者を無作為に2群に分け、2週間休薬期間を設けた後、メトホルミン2g/日もしくはトログリタゾン400mg/日を単独で3ヵ月間投与し、その後両剤を3ヵ月併用した。 それぞれの単独投与により同等の血糖効果作用が得られたが、両剤の併用により更に有意な血糖改善効果が確認できた。 TZD投与群では末梢糖利用の変化度が大きく、メトホルミンとTZDの血糖効果機序の違いが示唆された。 Troglitazone （400mg/day、n=13） p=0.001 200 Washout 期間 110 100 90 80 肝糖産生 （mg/m2･min） 投与前 投与後 メトホルミン 単独投与群 トログリタゾン Met+Tro M±SE 1 2 3 4 6 5 -1 （月） 投与期間 食事療法またはSU剤にて十分な血糖コントロール 　が得られない2型糖尿病患者を無作為に2群に分け、 　2週間休薬期間を設けた後、メトホルミン2g/日もし くはトログリタゾン400mg/日を単独で3ヵ月間投与 し、その後両剤を3ヵ月併用した。 Inzucchi SE.et al.:N.Engl.J.Med.,338,867,1998.　　　Cusi K.et al.:Diabetes Review,6(2),89,1998.

メトホルミンは、PCI実施前24－48時間と、実施後48時間の投薬は避けるべきである（特に腎障害がある場合は要注意） Circulation 3019-3041,2001 メトホルミンは、PCI実施前24－48時間と、実施後48時間の投薬は避けるべきである（特に腎障害がある場合は要注意）

TZDの心筋梗塞発症リスク低下作用（一次予防） オッズ比（95%CI） 心筋梗塞発症のオッズ比 1.0 -52% -67% NS -65% -31% 0.8 0.69 （0.40-1.20） 0.6 0.58 （0.35-0.97） 0.48 （0.27-0.82） 0.4 0.35 （0.13-0.95） PROactiveによって、アクトスの心血管イベント2次予防効果が示されましたが、今回、心筋梗塞の1次予防効果がアクトス単独で得られる可能性が示されました。 こちらは1998年5月から2002年12月にかけてフィラデルフィア地区の病院を受診した心筋梗塞初発の2型糖尿病患者に糖尿病治療薬について電話インタビューを行い、心筋梗塞を発症していない糖尿病患者の治療内容と比較したケース-コントロールスタディーです。 メトホルミンは糖尿病患者さんにおける新規の心筋梗塞発症をSU薬単独投与に比べて、有意に52%低下させましたが、チアゾリジン薬はそれを上回る67%の有意な低下を認めました。 また、併用において、メトホルミンとSU薬の併用はSU薬単独投与に比べて、有意なリスク低下を認めませんでしたが、チアゾリジン薬とSU薬の併用は65%の有意な低下を認めました。 一方、単独投与と併用投与を合わせた全例において、チアゾリジン薬はメトホルミンに比べて31%の有意な低下を認めており、心筋梗塞の発症予防効果はチアゾリジン薬の方が優れていました。 このようにアクトスは心血管イベントの2次予防だけでなく1次予防にも有効でその効果は単独投与でも得られる可能性があります。 0.33 （0.12-0.92） 0.2 SU薬 単独 MET 単独 TZD 単独 SU薬 単独 SU薬 ＋MET SU薬 ＋TZD MET 全例 TZD 全例 年齢、性別、BMI、ACE阻害薬使用、高血圧または高コレステロール血症既往歴で補正。SU薬：グリピザイド（国内未販売）・グリベンクラミド、MET：メトホルミン、TZD：チアゾリジン薬 症例数 SU薬単独 MET単独 TZD単独 SU薬+MET SU薬+TZD MI＋DM 75 38 7 40 9 DM only 83 87 19 62 18 1998年5月から2002年12月にかけてフィラデルフィア地区の病院を受診した心筋梗塞初発の2型糖尿病患者に糖尿病治療薬について電話インタビューを行った。なお、対照は無作為に選ばれた心筋梗塞を発症していない糖尿病患者とした。 Sauer W.H. et al.:Am.J.Cardiol.,97,651,2006. より作図

ビグアナイドとSUの併用は総死亡率を上昇させる １．Diabetes Metab Res Rev 2004;20:44-47 All-cause mortality in diabetic patients treated with combinations of sulfonylureas and biguanides 総死亡率は、ビグアナイド使用では、男性では、２．０８、女性では、１．６８の相対危険率 ２．Clin Cardiol 2001;24:151-158 Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time-related mortality on combined glyburide/metformin therapy over 7.7-year follow up 総死亡率は、ビグアナイドとSUの併用療法で、hazard ratioが１．５３である。 ３．Diabetologia 2000;43:558-560 Increased mortality in type II diabetic patients using sulphonylurea and metformin In combination: a population-based observational study

アクトスとメトホルミンにおけるHbA1Cの推移 （%） 10 PIO 9 MET Mean±SD 8 HbA1C NS：PIO vs MET 7 6 5 10 20 30 40 50 60 投与期間（週） 投与前HbA1C （%） HbA1C変化量（%）（ITT） HbA1C変化量（%）（PP） PIO 8.69±1.02（588例） -1.41±0.04（588例） -1.55±0.04（506例） MET 8.68±0.98（588例） -1.50±0.04（588例） -1.63±0.04（516例） 食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。 Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.

アクトスとメトホルミンにおけるFIRIの変化 PIO MET （μIU/mL） 2 1 FIRI変化量 -0.3 （-2.1%） （　）内：変化率 -1 -2 -2.4 （-16.6%） -3 投与前 52週後 PIO 14.5μIU/mL 12.1μIU/mL MET 14.2μIU/mL 13.9μIU/mL p＜0.001 食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。 Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.

アクトスとメトホルミンの脂質代謝への影響 トリグリセリド HDL-C LDL-C 遊離脂肪酸 （％） 25 20 PIO 14 15 MET 10 7 8 5 投与前値からの変化率 -5 -3 -8 -10 -10 -15 -20 -18 -19 -25 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。 Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.（一部改変）

アクトスとメトホルミンの尿中アルブミンへの影響 尿中アルブミン/クレアチニン比 投与前値からの変化率 PIO MET -1% 尿中アルブミン/クレアチニン比 投与前値からの変化率 -10 -20 -19% p=0.002 食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。 Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.より作図

インスリン抵抗性が 極めて早期から動脈硬化をもたらしている 耐糖能 正常 境界領域 （食後高血糖） 糖尿病領域 （空腹時高血糖） 細小血管合併症の出現 動脈硬化の進展（心筋梗塞、脳卒中） 細小血管障害は糖尿病になってから発症・進展するのに対し、心筋梗塞などの大 血管障害は糖尿病になる前の境界領域の頃から時計が動きだしているのではない かと考えられています。 糖尿病になるはるか以前からインスリン抵抗性が潜んでおり、じわじわと大きくなり ながら、脂質代謝異常、高血圧を巻き込みながら、動脈硬化を進展させているので はないかと考えられております。 したがって、心筋梗塞が起こってからではなくて、もっと早い段階、境界型には保険 診療上無理なので、軽症糖尿病の段階からアクトスを初期治療薬としてご処方い ただければ、もっともっと望ましい予防効果が得られるのではないかと予想されるわ けでございます。よろしくお願いいたします。 インスリン分泌 インスリン抵抗性 現代の2型糖尿病の病態の主役はインスリン抵抗性

Primary Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus ● 生活習慣改善による2型糖尿病一次予防 ・Malmö feasibility study (Eriksson, 1991) ・Malmö Prfevention Trial (Eriksson, 1998) ・DaQing IGT and Diabetes Study (Pan, 1997) ・Finnish Diabetes Prevnetion Study (Tuomilehto, 2001) ・Japan Diabetes Prevention Study (葛谷英嗣, 進行中) ・Stockholm Diabetes Prevention Program (Bjärås, 進行中) ● 薬物介入による2型糖尿病一次予防試験 ・Diabetes Prevention Program (DPP Research Group, 2002) ・STOP-NIDDM (Chiasson, 2002) ・TRIPOD (Buchanan, 2001) ・EDIT (Holman, 2003) ・NAVIGATOR (進行中) ・DREAM (Boche, 2006) ・ACT NOW (DeFronzo，2008) ・ONTARGET (ONTARGETｸﾞﾙｰﾌﾟ, 2008) STOP-NIDDM：Study To Prevent NDDM, TRIPOD：Troglitazone In Prevention of Diabetes EDIT：Early Diabetes Intervention Trial, NAVIGATOR：Natglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcome Reaserach DREAM：Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medications

糖尿病予防効果 松田昌文：DREAM study 内分泌・糖尿病科 26(1):35-41, 2008. ONTARGET 2008 4.7 ARB 399 8542 10.0 ACEI 366 8576 9.2 ONTARGET 2008 4.7 ARB+ACEI 323 8502 8.1 ACEI 366 8576 9.2 TRANSCEND　？ 松田昌文：DREAM study 内分泌・糖尿病科 26(1):35-41, 2008. 　

糖尿病予防効果 松田昌文：DREAM study 内分泌・糖尿病科 26(1):35-41, 2008. ACTNOW 2008 4.0 Pioglitazone 10 303 8.3 Placebo 45 299 37.6 松田昌文：DREAM study 内分泌・糖尿病科 26(1):35-41, 2008. 　

糖尿病予防研究　（米国） 31%less 58%less 各群約1000人

ACTos NOW Study for the Prevention of Diabetes （ACT NOW） Study 試験対象者の内訳 スクリーニング（1,850例） IGT*（602例） IFG/IGT（407例） Isolated IGT（195例） IGT（ Impaired glucose tolerance）：1回のOGTTにより2時間血糖値が140～199mg/dLを示す アクトスの効能･効果は2型糖尿病です De Fronzo R.A.：ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.

ACT NOW ～糖尿病発症抑制～ 6.8%/年 1.5%/年 NNT（1年間）＝3.5 ハザード比 0.19 95%CI 0.3 NNT（1年間）＝3.5 6.8%/年 ハザード比 0.19 95%CI 0.09,0.39 p値 0.00001 累積ハザード 0.25 0.2 プラセボ 0.15 0.10 1.5%/年 0.05 ピオグリタゾン 10 20 30 40 50 （ヵ月） 症例数 プラセボ 299 215 ピオグリタゾン 303 220 観察期間 アクトスの効能･効果は2型糖尿病です IGT患者600例をアクトス45mg/日またはプラセボに割り付け、二重盲検下で2型糖尿病の発症を4年にわたり検討した。 De Fronzo R.A.：ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.

ACT NOW ～インスリン感受性への影響～ Matsuda（0-120）index FSIVGTTによるSＩ （%/分） 10 5 p<0.001 8 4 6 3 4 2 2 1 投与前 投与後 投与前 投与後 投与前 投与後 投与前 投与後 プラセボ ピオグリタゾン プラセボ ピオグリタゾン アクトスの効能･効果は2型糖尿病です IGT患者600例をアクトス45mg/日またはプラセボに割り付け、二重盲検下で2型糖尿病の発症を4年にわたり検討した。 De Fronzo R.A.：ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.

ACT NOW ～インスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償能への影響～ I/G x Matsuda（0-120） AIR x SＩ p<0.005 6 p<0.005 1200 5 4 800 3 2 400 1 投与前 投与後 投与前 投与後 投与前 投与後 投与前 投与後 プラセボ ピオグリタゾン プラセボ ピオグリタゾン アクトスの効能･効果は2型糖尿病です IGT患者600例をアクトス45mg/日またはプラセボに割り付け、二重盲検下で2型糖尿病の発症を4年にわたり検討した。 De Fronzo R.A.：ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.

糖尿病治療のパラダイムシフト 健康寿命を延ばす糖尿病治療 できる限り早期の診断、治療介入 糖尿病の病態を改善する治療 ＝長期にわたる良好な血糖・血圧・脂質コントロールの維持が可能 糖尿病の病態を改善する治療 ＝インスリン抵抗性・アディポネクチン不足・炎症・酸化ストレス 国家戦略であるJ-DOIT3が目標としているのは、本日のテーマでありました「健康寿命を延長する」ことにあります。 そのために先ほどのような薬剤をベースとするよう、決められたわけですが、その背景にある考え方はこのようになろうかと思います。すなわち、 ○できる限り早期に診断し、治療介入する・・・このことによって、長期にわたる良好な血糖・血圧・脂質コントロールが維持でき、イベント発症の抑制につながります。 また、 ○イベント発症抑制のエビデンスのある薬剤をベース薬として使用することで、糖尿病患者さんの生命予後の改善が可能となります。 すなわち、生活習慣病に関して、心血管イベントが発症してから「reactive」に対処するのではなく、心血管合併症を予知して「proactive」に治療介入すべきであると考えます。 そのことにより、私たちは「健康寿命＝平均寿命」をめざしたマルチケアをおこなっていかなければなりません。 エビデンスのある薬剤（TZD）をベース薬として使用 ＝細小血管障害および大血管障害の発症抑制を視野に入れた治療 健康寿命を延ばす糖尿病治療

Smyth S, Heron A. Nat Med. 2006;12(1):75-80.

世界の経口糖尿病薬売上高ランキング 2006年度販売高 3,337 3,019 557 499 432 289 284 277 （億円） アクトス　　チアゾリジン薬 武田薬品 3,337 ロシグリタゾン　チアゾリジン薬 GSK 3,019 ベイスン　　α-GI 武田薬品 557 エキセナチド　　GLP-１誘導体 Eli　Lilly/Amylin（国内未発売） 499 グリメピリド　　SU薬 Sanofi-Aventis 432 アカルボース　　α-GI Bayer 289 メトホルミン　　ビグアナイド薬 Merck/BMS 284 Repaglinide　　グリニド薬 Novo Nordisk　　国内未発売 277 （億円） 1,000 2,000 3,000 4,000 （株）総合企画センター大阪　『2007年　世界の糖尿病薬市場』

糖尿病治療薬の処方比率（錠数ベース）

Hyperglycemiaの管理 HbA1C ？ n=1668(2006 Apr-Sep) , n=1683 (2007 Oct-2008 Mar)

亀田クリニック　糖尿病内分泌内科　ACEI・ARB処方状況

2006年度糖尿病内分泌内科スタチン処方

インスリン治療のコスト 量 薬価(円) 超速効型／混合型インスリン ノボラピッド(30Mix) 300単位 1679 量 薬価(円) 超速効型／混合型インスリン 　ノボラピッド(30Mix) 300単位 1679 　ノボラピッド(30Mix)フレックスペン 300単位 2360 　ヒューマログ(ミックス25・50) 300単位 1662 　ヒューマログ(ミックス25・50)キット 300単位 1983 速効型／中間型インスリン 　ノボリンR(N)フレックスペン 300単位 2303 　ヒューマログN 300単位 1655 　ヒューマログNキット 300単位 1988 持効型インスリン 　ランタス 300単位 1841 CSII 2006年４月改正 在宅自己注射指導管理料：9500円,　注入器（注射器）加算：3000円 CSII：1万円 SMBG：一日一回、二回、三回、四回以上に対して4000円、5800円、8600円、1万1400円 2004年４月改正

１日分の薬価 量 薬価(円) SU薬 グリメピリド（アマリール） 1 mg 23.5 グリクラジド（グリミクロン） 40 mg 30.3 2006年４月改訂 量 薬価(円) SU薬 　グリメピリド（アマリール） 1 mg 23.5 　グリクラジド（グリミクロン） 40 mg 30.3 　グリベンクラミド（ダオニール） 1.25 mg　　 9.0 速効型インスリン分泌促進薬 　ナテグリニド（ファスティック） 90 mg×3 172.8 　ミチグリニド（グルファスト） 10 mg×3 170.4 ビグアナイド薬 　メトホルミン（メルビン，グリコラン） 250 mg×3 29.4 チアゾリジン薬 　ピオグリタゾン（アクトス） 15 mg 102.9 α-グルコシダーゼ阻害薬 　アカルボース（グルコバイ） 100 mg×3 163.5 　ボグリボース（ベイスンOD） 0.3 mg×3 207.9

高血圧に対する薬物 ニューロタン 50mg 186.8 ブロプレス 8mg 180.3 ミカルディス 40mg 171.5 ＊：generic有 2006年４月

高脂血症に対する薬物 メバロチン 5mg 68.9 ＊ リポバス 5mg 149.6 ＊ ローコール 10mg 52.8 ベザトールSR 200mg 47.9 リピディル 67mg 40.0 ユベラN 200mg 12.3 ペリシット 125mg 10.1 エパデール 900mg x3 161.1 x3 ＊：generic有 2006年４月