禁煙治療薬の薬理 (社)広島県薬剤師会 薬事情報センター 原田　修江

なかなかタバコがやめられないのは？ 喫煙習慣の本質 ＝「ニコチン依存症」

身体的依存 心理的依存 喫煙により形成される２つの依存 離脱症状（退薬症状） 活性化される。 （習慣になる） 喫煙により脳内報酬回路が 喫煙が生活の一部になる （習慣になる） 頭がスッキリする 気分が落ち着く リラックスできる 目覚めの一服 食後の一服 暇を持てあます 仕事の区切り 口寂しさ 間がもたない ニコチンが切れると 離脱症状（退薬症状） 喫煙に対する強い欲求 イライラする、怒り 集中力の低下、不安 体がだるい、眠い、 などの不快な症状が現れる。

ニコチンによる脳内報酬回路の活性化 （ノバルティス、いい禁煙ＨＰより） 　脳内報酬回路は、中脳の腹側被蓋野から視床下部（辺縁系）の側坐核、さらに前頭葉にいたる神経系で、ドパミンなどを神経伝達物質としている。 　ニコチンは、側坐核などにある前シナプス膜受容体（ニコチン性アセチルコリン受容体）に結合し、ドーパミンなどの神経伝達物質の過剰放出を引き起こす。また、ニコチンは直接シナプス後膜にも作用して、過剰興奮を引き起こす。

ニコチンが遊離を促進する神経伝達物質 血中 ニコチン↑ ドパミン↑ 快感↑ 食欲↓ ノルアドレナリン↑ 覚醒、食欲↓ アセチルコリン↑ 快感↑　食欲↓ ノルアドレナリン↑ 覚醒、食欲↓ アセチルコリン↑ 覚醒、認識↑ 血中 ニコチン↑ バソプレッシン↑ 記憶改善 セロトニン↑ 気分調節、食欲↓ βエンドルフィン↑ 不安↓ 　緊張↓ γアミノ酪酸(GABA)↑ 鎮静作用↑ グルタミン酸化合物↑ 学習能力↑ [ 薬の知識、53(9),2002より ]

[RussellとFeyerabendによる] 喫煙と血中ニコチン濃度 （朝９時より１時間に１本の割合で喫煙） （ng/mL） ６0 ニコチン値 1.2mgのタバコを喫煙 50 血中ニコチン濃度 40 30 20 10 9 10 11 12 13 14 15 16 時 喫煙 [RussellとFeyerabendによる]

喫煙は“治療により完治しうる慢性疾患”

禁煙補助薬を使ったニコチン依存症の治療

現在、わが国で使用可能な禁煙補助薬 　(1) ニコチン製剤 　　　ニコチン代替療法 (NRT)：ガム、パッチ 　(2) ニコチン受容体部分作動薬

ニコチン製剤を使用したニコチン置換療法(NRT) 心理・行動的依存 ニコチン依存 禁煙 ニコチンガム 　　または 　　　ニコチンパッチ ・NRTでは、２段階に分けて依存状態から抜け出す。 ・最初は、ニコチンを薬剤の形で補給することで、禁煙時に出現するニコチン 　離脱症状を緩和しながら、まず心理・行動的依存（習慣）から抜け出す。 ・次に、ニコチンの補給量を徐々に減らしながら、ニコチン依存から離脱する。 （厚生労働科学・中村斑2002）

（ ）内の商品は、 2008/4/16承認済みであるが、2008/7/3現在未発売。 OTC医薬品 （第一類医薬品） （　）内の商品は、 2008/4/16承認済みであるが、2008/7/3現在未発売。 製造販売業社名 販売名 ノバルティスファーマ株式会社 ニコチネル　パッチ１０ ニコチネル　パッチ２０ グラクソ・スミスクライン,-大正 シガノン　ＣＱ１ シガノン　ＣＱ７ シガノン　ＣＱ１４ シガノン　ＣＱ２ ジョンソン＆ジョンソン,-武田薬品工業 ニコレット　ジェントルパッチ３ ニコレット　ジェントルパッチ２ ニコレット　ジェントルパッチ１ ニコレット　パッチ３ ニコレット　パッチ２ ニコレット　パッチ１ ニコトロール　ジェントルパッチ３ ニコトロール　ジェントルパッチ２ ニコトロール　ジェントルパッチ１ ニコトロール　パッチ３ ニコトロール　パッチ２ ニコトロール　パッチ１

α4β2ニコチン受容体部分作動薬

バニレクリン（チャンピックス ） 2008年５月にわが国初の 経口禁煙補助薬として 発売が開始された。 バニレクリン（チャンピックス　） Ｒ 2008年５月にわが国初の 経口禁煙補助薬として 発売が開始された。 　バレニクリンは、脳内のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体 （ニコチン受容体）に結合して高い親和性を有しており、部分作動薬として作用することにより、禁煙に伴う離脱症状やタバコへの切望感を軽減する。 　さらに、服用中に再喫煙した場合には、ニコチンがα4β2ニコチン受容体に結合するのを阻害して、喫煙から得られる満足感を抑制する。

アゴニストとアンタゴニストの反応の違い 情報伝達過剰時 情報伝達低下時 アゴニスト アンタゴニスト 部分アゴニスト （臨床精神薬理, 9(2),2006より）

（ファイザー(株) チャンピックス資料より） バニレクリンの作用メカニズム ＩＦより （ファイザー(株) チャンピックス資料より）

バレニクリン（チャンピックス）の使い方 第１週 第２～12週 禁煙開始日 ０週 ２週 ４週 ６週 ８週 10週 12週 初回診察 通院 ・禁煙開始予定日の１週間前から服用開始。 ・服用８日目から禁煙。 禁煙開始日 ０週 ２週 ４週 ６週 ８週 10週 12週 ゴール 初回診察 通院 最終診察 禁煙開始日 第１週 第２～12週 1～３日目 ４～７日目 ８日目～ 0.5mg錠 0.5mg錠 １mg錠 1日1回 1日２回 1日２回 食後 朝夕食後 朝夕食後 （朝昼夕は問わない）

臨床成績【国内後期第Ⅱ相用量反応試験】 チャンピックス使用により65.4%の喫煙者が禁煙治療に成功した。 【4週間持続禁煙率（第9～12週）】

日本で初めてのニコチンを含まない経口禁煙補助薬である。 禁煙に伴う離脱症状及びタバコに対する切望感を軽減する。 バレニクリン（チャンピックス）の特徴 日本で初めてのニコチンを含まない経口禁煙補助薬である。 優れた禁煙率を示す。 禁煙に伴う離脱症状及びタバコに対する切望感を軽減する。

バレニクリンの体内動態 《血中濃度》 ・1mg単回投与（Tmax：約2.75時間 T1/2：約18時間） 　・反復投与（４日目には定常状態に達した。） 《代謝》 　・肝の薬物代謝酵素チトクロームP450の阻害作用、および 　　cyp1A2, 3A4の誘導作用なし。 《排泄》 　・ほとんどが未変化体として尿中に排泄される。 　　（148時間後までに、約87%尿中排泄） 　・バレニクリンの腎排泄は主として糸球体濾過によるものであるが、 　　有機カチオントランスポータOCT-2を介した尿細管からの能動 分泌も一部関係している。

バレニクリンの使用上の注意 《禁忌》 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 《相互作用》 《禁忌》　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 《相互作用》 　・シメチジンとの併用により、腎クリアランスが低下して作用が 増強されるおそれがある。（併用注意） 　　腎の有機カチオントランスポータ(hOCT-2)の基質であり、hOCT-2 　　阻害剤であるシメチジンにより尿細管での輸送が阻害されるため。 《副作用》主な副作用は、嘔気、不眠症、異常な夢、頭痛、鼓腸。 《使用上の注意》 　・重度の腎機能障害のある患者（主として腎から排泄されるため） 　　ニコチンを含まないので、心血管系障害のある人への慎重投与は記載さ 　　 れていない。 　・因果関係は明らかでないが、抑うつ気分、不安、焦燥、興奮、 　　自殺念慮・自殺が報告されているので、患者の状態に注意し、 　　これらの症状・行動があらわれた場合には本剤の服用を中止し， 　　速やかに医師等に連絡するよう患者に指導すること。 　・めまい、傾眠などがあらわれることがあるので、車の運転などに 　　注意すること。

禁煙に際して留意すること －薬物相互作用の観点から－

１）ニコチンの作用 ・中枢神経系への作用 ・自律神経系への作用 ニコチン 少量：主として興奮作用のみ現れる。 大量：始め一過性の興奮作用が現れた後、抑制作用が現れる。 ニコチン 例えば、交感神経興奮作用により、 ・β遮断薬の効果が弱まる、血糖値が上昇する。 ・末梢血管が収縮してインスリンの吸収が遅れる。 延髄・脊髄 Ｍ ACh AD NA Ｎ Ｍ Ａ ニコチン受容体 ムスカリン受容体 アドレナリン受容体 アセチルコリン アドレナリン ノルアドレナリン Ｎ ACh 副交感神経 腸管 節前線維 ACh Ｎ 節後線維 Ａ 節前線維 NA 血管平滑筋 交感神経 ACh AD Ｎ 副腎髄質（汗腺と立毛筋） ACh 体性神経 （運動） ACh Ｎ 骨格筋

薬効が減弱 ２）多環芳香族炭化水素による薬物代謝酵素の誘導 薬物代謝を促進 薬物の血中濃度が低下 ・タバコ成分中の 多環芳香族炭水化物が 　多環芳香族炭水化物が 　薬物代謝酵素を誘導する。 （ニコチンにはこの作用なし） 薬物代謝を促進 CYP1A2、CYP2E1、 UDP-グルクロン酸転移酵素、など 薬物の血中濃度が低下 《CYP１Ａ２で代謝される薬》 ・イミプラミン（トフラニール） ・プロプラノロール（インデラル） ・オランザピン（ジプレキサ） ・テオフィリン ・ワルファリン 薬効が減弱

喫煙者と非喫煙者におけるテオフィリンの 血中クリアランスと血中消失半減期（T1/2) 120 4 6 8 10 14 12 100 80 49例　　22例　　 27例　女性 （非喫煙者12例（２２～２８歳　平均24歳）、喫煙者15例（ 19歳～30歳、平均24歳）） 　喫煙歴は20本以上／日 喫煙 7年以上。 テオフィリンは、4mg/kgをエチレンジアミン塩のアミノフィリンの水溶液として200mL（オレンジジュース）投与。 投与前から、0.5、１，２，３，５，７，１１、２３時間後に採血。 血中テオフィリンクリアランス (ml/h/kg) 60 血中テオフィリン消失半減期 (hr) 40 20 非喫煙者 喫煙者 非喫煙者 喫煙者 （MJ Gardner, et al: Br J clin Pharmac, 16: 1983）

喫煙者と非喫煙者における血中テオフィリンの推移 ０ １２ ８ ４ 非喫煙者（n=8） 喫煙者（n=9） 血中テオフィリン濃度（mg/L) ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊：p<0.005 ０ ２ ４ ６ ８ （時） 時間 年齢：約30歳 テオフィリン 125mg/回、8時間毎、3日間服用。 3日目朝服用後から採血（8時間後迄） （Grygiel & Birkett: Clin Pharmacol, Ther.,30(4) 1981）

テオフィリン血中濃度と臨床効果および副作用の関係 痙攣又は死亡 60 40 25 20 10 5 60 40 25 20 10 5 ほとんどすべての患者の中毒域 中枢症状，不整脈，痙攣 多くの患者の中毒域 期外収縮を伴わない毎分120分以上の心拍数増加， 呼吸頻拍，稀に不整脈または痙攣 一部の患者の有効域 テオフィリン血中濃度（μg/mL) 中毒域としての消化器症状，鎮痛，不眠および心拍数増加 多くの患者の有効域 一部の患者および新生児無呼吸症の有効域 非有効域 （テオドールインタビューフォームより）

まとめ 喫煙は、医薬品の体内動態や治療効果に影響を与えることがある。 　喫煙は、医薬品の体内動態や治療効果に影響を与えることがある。 　したがって、薬物治療を行うにあたっては、喫煙歴にも十分留意をする必要がある。

ご清聴ありがとう ございました。